盐酸氨基葡萄糖口崩片的制备及质量研究

摘要

目的:研制盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片,建立盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片的质量控制方法,并考察其体外的释药行为,为进一步进行药物的生物等效性考察提供依据,保障盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片的用药安全和质量可控,改善患者的生存质量,提高患者用药的依从性,为患者和临床医师增加一种用药选择。
　　 方法:采用湿法制粒压片的方法制备盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片,以盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片的外观,崩解时限,溶散粒度,口感等为指标,对崩解剂的种类和用量,辅助崩解剂微晶纤维素的用量,填充剂种类和用量,矫味剂的用量、润滑剂、抗氧剂用量进行了单因素考察,考察初步确定了崩解剂、辅助崩解剂、填充剂的用量范围,还进行了工艺因素中片剂的硬度、崩解剂的内外加的比例的单因素考察,确定了初步的工艺,根据单因素考察试验的结果,通过采用正交设计法,以片剂的崩解时限为指标做进一步的处方优化,通过直观分析法和方差分析确定最优的处方和工艺,并进行中试规模的放大试验。按照国家对于制剂研究的要求进行了制剂的影响因素试验,考察暴露在高温、高湿、强光(45O0Lx)条件下制剂的初步稳定性,拟上市包装条件下,进行了6个月加速试验和12个月的长期留样考察,考察其稳定性,为确定产品的有效期提供依据。
　　 按中国药典2005年版二部的有关规定及2003年8月药品审评中心关于《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的精神进行质量研究。本研究建立了盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片的外观,鉴别,检查(包括崩解时限和溶散粒度、盐酸氨基葡萄糖限度检查、有关物质、溶出度)的方法,含量测定的方法。通过三种口腔崩解片崩解时限和溶散粒度的测定方法并和志愿者口服的方法进行对比,确定崩解时限和溶散粒度检测方法；采用高效液相色谱法测定盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片的盐酸氨基葡萄糖限度检查、溶出度、含量和有关物质,并进行了方法学研究。
　　 本研究测定了所研制的盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片的溶出均一性和体外溶出度,并和市售盐酸氨基葡萄糖片进行了体外溶出的对比,观察所研制的盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片的体外释药行为,为该药进行生物等效性研究提供依据。
　　 结果:通过单因素考察确定盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片采用低取代羟丙纤维素作为崩解剂,微晶纤维素作为辅助崩解剂采用内外加法；纽甜作为矫味剂,硬脂酸镁作为润滑剂,片剂硬度控制在2.5-4.5kg即可；通过正交试验进一步优化处方,确定制备盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片的最优处方为(以500片计):盐酸氨基葡萄糖120g、低取代羟丙纤维素5g、微晶纤维素30g、甘露醇30g、纽甜0.02g、硬脂酸镁1g。
　　 制备工艺:将处方中各原辅料烘干、粉碎过100目筛备用,将盐酸氨基葡萄糖、纽甜以等量递加的方式与甘露醇、1/2处方量低取代羟丙纤维素和微晶纤维素,混合均匀,以50％乙醇溶液为粘合剂制成软材,用32目筛制得湿颗粒,湿颗粒于45℃烘干,32目筛整粒,加入余量低取代羟丙纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀,压片,合格的成品进行包装,即得。
　　 通过和志愿者口服试验对比确定崩解时限的检查方法为:取本品一片,置于盛有2mL,37℃水的试管中,至60秒时,沿试管壁迅速加入5mL水,即刻倒入一覆有26目筛(688μm)的烧杯中,重复测定6片,应全部通过。溶出度、有关物质的检查方法及含量测定方法均符合制剂学分析要求。
　　 盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片溶出均一,片间差异极小,溶出曲线和盐酸氨基葡萄糖片相比,溶出速度加快,30分钟的累计溶出相似,均接近完全释放。
　　 制剂的影响因素试验、6个月加速试验、12个月长期留样考察试验,期末各项指标均符合规定。
　　 结论:盐酸氨基葡萄糖口腔崩解片工艺可靠,质量稳定,体外释药与普通片剂相比,更为快速,累积溶出度接近,有望进一步通过人体生物等效性实验验证其安全性与有效性,成为有良好应用前景的新型制剂。