Rbx-7644中间体的合成

摘要

现在很多药物,特别是抗生素类药物,出现了耐药菌。噁唑烷酮类抗菌药是新一代全合成的抗菌药,目前关于其耐药菌的报道很少,Rbx-7644就是其中的一个并且已经进入二期临床实验当中,论文主要对Rbx-7644中间体的合成路线进行研究。
　　 论文设计了三条关于噁唑烷酮母环的合成路线,并分别进行了实验研究,结果通过路线验证最终确定一条合成路线,成功地合成出了Rbx-7644中间体N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮。即以3,4-二氟硝基苯为起始原料,经过哌嗪芳环亲核取代反应、硝化还原,得到了中间体3-氟-4-硝基苯胺；经胺基保护得到中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基哌嗪基)苯胺,并与消旋的环氧氯丙烷进行取代、叠氮化,最终成功的合成了Rbx-7644中间体。
　　 论文对部分中间体合成进行了工艺优化。在中间体3-氟-4哌嗪基苯胺的合成中,对其工艺路线进行了优化,选用了水合肼和三氯化铁还原体系进行硝基的还原。在N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基哌嗪基)苯胺的合成中,选用了氯甲酸苄酯做胺基保护集团,替除了文献的叔丁氧羰基保护,简化了实验条件,利于工业化,以上两步反应才用了一锅法制备,总收率为59％。中间体及产品均通过了红外光谱、核磁共振以及质谱进行了结构确认。