l-5-甲基四氢叶酸钙的合成及工艺研究

摘要

L-5-甲基四氢叶酸(L-5-MTHF)是一种新型的叶酸类药物，它常作为食品添加剂和营养保健品的主要成分，逐渐被人们所熟知。L-5-MTHF参与体内很多重要的生化反应，具有重要的药理作用。此类药物可以透过血脑屏障，能够预防老年痴呆、细胞贫血等症状。L-5-MTHF与其他药物相比具有疗效显著、功能齐全和副作用少的特点，逐渐成为医学和制药研究领域共同关注的焦点。
　　本文对L-5-MTHF及其中间体四氢叶酸(THF)的合成方法进行了工艺研究，通过以叶酸为原料，硼氢化钠为还原剂，在反应液中加入保险粉作为抗氧化剂、以柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液替代水溶液作溶剂调控pH值，获得了高纯度高收率的目标产物。建立了合理可行的高效液相色谱检测方法，监测反应进程。本文主要考察了投料摩尔比、反应温度、缓冲液浓度和pH值等因素对产物的影响。
　　通过对比实验确定了合成THF的最佳条件为:叶酸、硼氢化钠和保险粉摩尔比为1∶17.5∶1.3、反应温度为30℃、缓冲液浓度为0.2 M、缓冲液pH值为4.5时，得到THF的纯度为90.1％，收率为81.1％。当叶酸和硼氢化钠摩尔比为1∶38、反应温度为50℃、缓冲液浓度为0.2M、pH值为6.5、甲醛添加量为0.4 mL，可以得到纯度为88.9％，收率为70.4％的5-MTHF。以α-苯乙胺为拆分剂对5-MTHF进行拆分及结晶，得到了光学纯度为98.5％的L-5-MTHF。通过核磁、红外和紫外分光光度计对目标产物进行了结构表征，确定合成目标产品结构正确。
　　本合成路线具有方法简单，反应时间短，易于操控和绿色环保的特点，将为今后制备高纯度高收率的L-5-MTHF奠定基础。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 概述

1．1．1 研究背景

1．1．2 作用机理

1．2 国内外研究现状

1．2．1 催化加氢法

1．2．2 二氢叶酸还原酶法

1．2．3 连二亚硫酸钠还原法

1．2．4 化学还原法

1．3 叶酸

1．3．1 叶酸的结构和性质

1．3．2 叶酸的检测及应用

1．3．3 叶酸的前景

1．4 四氢叶酸

1．4．1 四氢叶酸的结构及性质

1．4．2 四氢叶酸的发展背景

1．5 5-甲基四氢叶酸

1．5．1 优势与特点

1．5．2 临床试验与安全性

1．5．3 推荐剂量

1．5．4 5-甲基四氢叶酸的纯化

1．5．5 5-甲基四氢叶酸盐及结晶

1．6 L-5甲基四氢叶酸手性拆分

1．6．1 结晶拆分法

1．6．2 复合拆分和包合拆分法

1．6．3 色谱拆分法

1．7 选题意义

第2章 L-5-甲基四氢叶酸检测方法的建立

2．1 TLC检测方法的建立

2．1．1 薄层色谱法简介

2．1．2 展开剂的选择

2．2 高效液相色谱法的建立

2．2．1 高效液相色谱法简介

2．2．2 仪器与试剂

2．2．3 色谱条件的探索

2．3 反应过程中液相谱图峰值对照

2．3．1 反应步骤一

2．3．2 反应步骤二

2．3．3 反应步骤三

第3章 四氢叶酸的合成与条件探究

3．1 四氢叶酸的合成路线

3．2 实验试剂与主要设备

3．3 四氢叶酸的合成

3．3．1 合成方法一

3．3．2 合成方法二

3．3．3 合成方法三

3．3．4 合成方法四

3．4 条件探究

3．4．1 基本实验条件的确立

3．4．2 探究保险粉的作用

3．5 本章小结及分析

第4章 5-甲基四氢叶酸的合成与条件探究

4．1 5-甲基四氢叶酸的合成路线

4．2 实验主要试剂

4．3 5-甲基四氢叶酸的合成与条件探究

4．3．1 5-MTHF的合成

4．3．2 单一条件的探究

4．3．3 正交实验的设计

4．4 结果与讨论

4．5 放大实验的尝试

第5章 L-5-甲基四氢叶酸钙的合成

5．1 5-甲基四氢叶酸手性拆分

5．1．1 拆分试剂及设备

5．1．2 拆分实验

5．2 L-5-甲基四氢叶酸结晶

5．2．1 结晶实验

5．2．2 结晶实验条件探究

结论

参考文献

攻读硕士学位期间所发表的论文

致谢