环孢素A联合激素治疗儿童原发性肾病综合征的单中心临床疗效观察

摘要

免疫抑制剂环孢素A(Cyclosporine A,CsA)治疗原发性肾病综合征的疗效性及安全性仍各种报道不尽一致，原发性肾病综合征(primary nephritic syndrome，PNS)是儿童时期常见肾小球疾病，其是一组临床症候群，表现为大量蛋白尿（24小时尿蛋白定量＞50mg/Kg）、低蛋白血症（血浆白蛋白＜25g/L）、水肿、高脂血症。儿童PNS约90％病因不明，大部分对糖皮质激素(以下简称激素)有效，虽然激素作为肾病综合征治疗的中流砥柱已超过50年，但其长期或反复使用激素会导致肥胖、生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、白内障等常见的激素副作用。依据患儿对激素治疗的反应，PNS可分为激素敏感型肾病综合征（SSNS）、激素依赖型肾病综合征（SDNS）和激素耐药型肾病综合征（SRNS），肾病综合征患儿的频复发、激素依赖或激素耐药可使肾脏疾病缓慢进展，甚至发展成为慢性肾功能衰竭，给患儿及家属带来沉重的精神压力和经济压力。对于激素治疗效果不佳的原发性肾病综合征常加用免疫抑制剂（Immunosuppressive agents，ISA）进行综合治疗。目前应用的免疫抑制剂包括环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、环孢素(Cyclosporine A，CsA)、吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）及他克莫司（Tacrolimus，Tac）、利妥昔单抗(Rituximab，RTX)。传统免疫抑制剂对PNS治疗有一定疗效，但副作用也较大，CTX有胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、出血性膀胱炎等近期副作用，如累积量超过200mg/kg，也会引起远期副作用，如性腺损伤，家属较难易接受。MMF的毒副反应主要是胃肠道反应及感染，少数患儿可出现骨髓抑制。RTX是一种新药，其用于儿童的有效性及安全性尚未确定。CsA应用可致肾间质小管的损伤，易出现肾毒性，用药期间需监测血药浓度，接受CsA治疗两年以上需进行肾组织活检以便及早发现肾毒性的组织学依据。Tac的药物不良反应较CsA少，免疫抑制作用约是CsA的10～100倍，但尚需大量的随机对照的研究数据来加以证实，同时其价格较贵，限制了其广泛应用。CsA于1979年作为免疫抑制剂首先用于器官移植，于1985年始治疗NS，于1986用于儿童NS的治疗，综合国内外的研究报道，多数学者的研究结果不尽相同，但大部分的结论认为CsA对儿童NS有较好的疗效，加用CsA可减少FRNS或SDNS患儿激素的用量，减轻激素的副作用[1]。对于SRNS的治疗，国内指南曾建议将环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）作为SRNS首选药物，近来的研究更支持将CsA作为SRNS患儿首选药物[2-3]。CsA及Tac同属于钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin inhibitors），后者价格较为昂贵，我院接诊的患儿主要来自豫北农村，经济基础相对差，在钙调神经磷酸酶抑制剂的选择上，家属更倾向于选择环孢素。在样本资料方面，自2009年中华医学会儿科肾脏病学组发布的儿童常见肾脏疾病诊治循证治疗指南以来，我科遵循新的指南进行治疗，现收集2009年1月～2015年1月我科应用CsA联合激素治疗原发性肾病综合征的40例临床资料，进行纵向回顾性分析，观察其治疗效果及安全性，为指南的观点提供后续论据。 目的：观察CsA联合激素治疗儿童肾病综合征的临床疗效及安全性。 方法：纵向回顾性分析2009年1月—2015年01月在新乡医学院第一附属医院小儿肾病科收治的40例肾病综合征患儿，其中激素耐药型NS（Steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）13例，激素依赖型NS(Steroid-dependence nephritic syndrome，SDNS)18例，频复发型NS（Frequency relaps nephrotic syndrome，FRNS）9例，联合使用CsA[3～5mg/(kg*d)]和泼尼松治疗，维持其血药谷浓度100～200μg/L，起效后6～9个月减量，总疗程1～2年，观察患儿缓解率、24h尿蛋白定量、血浆胆固醇、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和不良反应发生情况。 结果：CsA治疗3个月时13例完全缓解(13/40，32.5%)，18例部分缓解(18/40，45.0%)，9例无效(9/40，22.5%)，总有效率77.50%，因9例对环孢素治疗无效，在治疗第3个月结束时改为其它免疫抑制剂后治疗有效；治疗6个月时15例完全缓解(15/40，37.5%)，16例部分缓解(16/40，40.0%)，总有效率77.5%。治疗9个月时22例完全缓解(22/40，55.0%)，9例部分缓解(9/40，22.5%)，总有效率77.5%。治疗12个月时24例（60%）完全缓解，7例（17.5%）部分缓解，随着治疗时间的延长，短期完全缓解率逐渐提高。随访6、9、12月，31例患儿临床生化指标明显改善，血浆白蛋白升高，24h尿蛋白定量、血浆胆固醇、CD4+、CD4+/CD8+降低，与CsA治疗前存在明显差异，有统计学意义（P＜0.01）；SRNS与SDNS对CsA的疗效存在差异，有统计学意义（P＜0.05），SRNS与FRNS、SDNS与FRNS对CsA的疗效存在差异无统计学意义（P＞0.05），CsA治疗不同病理类型的疗效无明显差异。CsA的主要不良反应依次是多毛（75%）、牙龈增生（32.5%）、胃肠道反应（12.5%）、轻度高血压（10%）、血肌酐升高（10%）、肝功能损伤（7.5%），同时观察到1例（2.5%）大脑后部可逆性脑病综合征。 结论：1.小样本临床研究中，应用CsA联合激素治疗儿童NS相对安全有效，对SDNS疗效较佳。 2.CsA治疗不同病理类型的疗效无明显差异。 3.CsA抑制T辅助细胞CD4的活化及增殖，恢复CD4+/CD8+平衡，诱导缓解。

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