非甾体抗炎药糖缀合物制备及其抗炎活性研究

摘要

目的：近年来研究表明，糖分子是贮存和携带信息的载体，在分子识别和细胞间信息交换起重要作用，如糖或寡糖分子连结到药物上，可赋予特异的药理作用，且活性物质与糖形成糖苷，较容易进入细胞内。糖还具有解酸，抗溃疡作用，在胃内形成一层凝胶保护膜，阻止胃酸对胃损伤面的刺激、腐蚀，促进修复。传统的NSAIDs如萘普生、双氯芬酸钠等，在长期应用或短期内大剂量服用时引起胃部出血甚至造成胃穿孔，极大程度地限制了该类药物在临床上的广泛应用。葡萄糖和氨基葡萄糖携带多个活性羟基(-OH)和氨基(-NH2)，可以对具有芳基羧酸结构的小分子进行化学修饰，有望提高芳基羧酸类非甾体解热镇痛药在某个方面的药效，降低其副作用。基于此，本课题制备了萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛和葡萄糖、氨基葡萄糖两种系列的六种合成物，研究它们的理化性质和药效学的协同、互补作用。 方法：本研究采用分步合成法和一步合成法合成活性中间体2，3，4，6-四乙酰溴代-α-D-吡喃葡萄糖，从原料成本、环境污染程度、产率高低等因素考察了这两种合成路线的优劣；以反应温度、反应时间、物料配比、反应溶剂、有机催化剂五个因素为指标，对活性中间体与原料药合成的实验条件进行了优化，确定了制备工艺。采用制备活性中间体对硝基苯酯的间接方法，来制备氨基葡萄糖的衍生物。利用薄层层析、熔点仪器测定仪、旋光测定仪对合成物进行物理化学性质研究。利用红外、核磁和质谱等技术手段对合成物的结构进行确证。以原料药为阳性对照药，采用小鼠耳廓肿胀法，对合成物内服时的抗炎药效学进行了研究；另采用小鼠耳廓肿胀法，对合成的酯类药和酰胺类药内服时在不同的时间抗炎药效进行了研究；以复方醋酸地塞米松为阳性对照药，采用小鼠耳廓肿胀法，对相同浓度、相同分子量、不同接枝率CTS-g-SA抗炎活性进行研究：对相同浓度、不同分子量、不同接枝率CTS-g-SA抗炎活性进行研究。 结果：一步合成法合成活性中间体2，3，4，6-四乙酰溴代-α-D-吡喃葡萄糖，原料成本低、环境污染程度较低。三甲胺为催化剂、DMF为溶剂，在0℃、反应时间7小时、乙酰溴代吡喃葡萄糖与原料药物料比为2:1时，葡萄糖酯芳香羧酸合成物产率最高。采用两步法首先合成原料药对硝基苯活性酯，再与氨基葡萄糖反应，得到氨基葡萄糖衍生物。通过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱等对其结构进行了表征，通过红外光谱对比，葡萄糖酯芳香羧酸合成物在1750cm-1附近有羰基强吸收峰，1220～1250cm-1和1050～1080 cm-1范围内出现糖环(C-O)和(C-O-C)强吸收峰；在核磁共振氢谱中，8.0～6.5ppm处为原料药芳香环上H的化学位移；5.77～5.75ppm处出现糖环端头H的双重峰，5.5～3.5ppm为糖环上H的化学位移。在抗炎药效学方面，合成物与原料药阳性组相比在抑制肿胀率上均有所提高。酯类合成物在1.5h时抑制肿胀率最高，酰胺类合成物在2.5h时抑制肿胀率最高，说明原料药经葡萄糖、氨基葡萄糖修饰后，在抗炎药效上有所提高，具有药效学上的协同作用。CTS-g-SA合成物在一定剂量范围内，相同浓度、相同分子量、接枝率越高，其抑制肿胀率越高；对相同浓度、不同分子量、不同接枝率CTS-g-SA合成物随着接枝率降低，其肿胀抑制率也降低，且和合成物的分子量关系不大；高接枝率合成物的抗炎效果优于阿司匹林组的抗炎效果，和皮炎平抗炎效果基本一样。结论：采用一步合成法制备合成活性中间体2，3，4，6-四乙酰溴代-α-D-吡喃葡萄糖，原料成本低，有机催化剂三甲胺的使用不但提高了葡萄糖酯的产率，而且比相转移催化法更简单，方便，对环境污染程度较低，符合环境友好策略；采用两步合成法制备氨基葡萄糖衍生物，方法简单，产率较高，较易推广；改造修饰后的芳香乙酸类非甾体抗炎药，其抗炎抑制肿胀的药效比原料药有所提高，有较长持久的药效，这为新的非甾体抗炎药开发研究提供了新思路和科学依据。

目录

声明

摘要

前言

一 非甾体抗炎药葡萄糖酯合成工艺研究

1 2，3，4，6-四乙酰溴代-α-D-吡喃葡萄糖合成（糖中间体的合成）

2.乙酰葡萄糖酯合成

二非甾体抗炎药-D-氨基葡萄糖衍生物合成工艺研究

1萘普生-氨基葡萄糖衍生物合成

2吲哚美辛-氨基葡萄糖衍生物合成

3双氯芬酸-氨基葡萄糖衍生物合成

三非甾体抗炎药糖缀合物结构表征及性质研究

1非甾体抗炎药葡萄糖酯结构表征及性质研究

2非甾体抗炎药-D-氨基葡萄糖衍生物结构表征及性质研究

四非甾体抗炎药糖缀合物抗炎活性研究

1非甾体抗炎药葡萄糖酯和氨基葡萄糖衍生物抗炎活性研究

2不同分子量壳聚糖-g-水杨酸合成物抗炎研究

3壳聚糖-g-水杨酸合成物镇痛研究（小鼠热板法）

讨论

结论

致谢

参考文献

附录