含戊二烯酮结构的4-N取代喹唑啉类衍生物的合成与生物活性研究

摘要

4-取代苯胺基喹唑啉类化合物具有抗癌、抗菌和抗病毒等广泛的生物活性，尤其对表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)具有较好的抑制作用，从而表现出较好的抗肿瘤活性。1,4-戊二烯-3-酮类化合物也具有抗癌、抗菌和抗病毒等生物活性。本论文在课题组前期工作基础上，在喹唑啉4位上引入1,4-戊二烯-3-酮基团，获得了一系列含戊二烯酮结构的4-N取代喹唑啉衍生物。
　　从取代苯甲酸为出发，经过甲醇酯化、硝酸硝化、氢气还原、三氯氧磷和甲酰胺闭环、三氯氧磷氯代得到中间体取代4-氯喹唑啉。另一方面以硝基苯甲醛为原料，经丙酮羟醛缩合，氯化亚锡还原，再与4-氯喹唑啉反应，得到中间体4-(4-((取代喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-烯-2-丁酮，最后与取代苯甲醛反应，设计合成了33个含戊二烯酮结构的4-N取代喹唑啉类衍生物，并通过IR、1H NMR、13C NMR、MS对其结构进行了确证。
　　采用半叶枯斑法，测试了部分目标化合物对烟草花叶病毒(TMV)的抑制活性。结果表明，在500μg/mL浓度下，所测化合物对TMV表现出一定的治疗和保护活性，其中化合物A-1, A-6,B-1,B-3,C-3,C-17对TMV的活体治疗活性分别为40.3％,38.8%,39.6%,40.4%,41.5%,39.3%；化合物A-1和A-2对TMV的钝化活性分别为80.6%,80.6%，化合物A-12, C-2, C-7对TMV的保护活性分别为62.1%,61.6%,64.9%，略低于对照药剂宁南霉素(治疗51.5%，钝化93.2%，保护68.8%)。
　　采用浊度法，测试了部分化合物对植物病原细菌的离体抑制活性，结果表明，在100μg/mL浓度下，所测化合物无显著活性，最高抑制率为50.0%。采用生长速率法，测试了部分化合物对小麦赤霉病原菌(Gibberellazeae)、马铃薯晚疫病菌(P. infestans)和苹果腐烂病原菌(Cytospora mandshurica)三种植物病原真菌的离体抑制活性，结果表明，在50μg/mL浓度下化合物未表现出显著活性。
　　采用MTT比色法，测试了26个化合物对人肺癌细胞(A549)的增殖抑制活性。结果表明，该类化合物对A549细胞具有一定的抑制活性。在10μΜ浓度下，化合物A-1, A-3, A-4, A-7, A-8,A-10,A-12,C-9,C-10,C-12和C-16的抑制率分别为97.1%,96.9%,95.0%,98.1%,99.2%,98.3%,99.0%,99.8%,99.2%,93.6%和98.9%，优于对照药物吉非替尼(72.0%)。在1μΜ浓度下，化合物C-9和C-10的抑制率分别为92.1%和80.0%，优于对照药物吉非替尼(54.0%)。

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缩略语(Abbreviations)

前言

第一章 文献综述

1.1喹唑啉类化合物的研究进展

1.2 1,4-戊二烯-3-酮化合物生物活性研究进展

1.3 小结

第二章 设计思想与合成路线

2.1 目的和意义

2.2 目标化合物设计思路

2.3 总体研究方案

2.4 合成路线

2.6 拟解决的问题

第三章实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 中间体的制备

3.3 目标化合物的生物活性的测定

第四章 结果与讨论

4.1 中间体(E)4-(4-胺基苯基)-3-烯-2-丁酮合成条件的筛选

4.2 目标化合物的波谱解析

4.3 目标化合物生物活性测试结果

第五章 结 论

5.1 研究结果

5.2 创新点

5.3 不足之处

5.4 展望

致谢

参考文献

附录

附图