3-季碳氧化吲哚并3-螺环氧化吲哚化合物及活性研究

摘要

硕士研究生期间共完成两部分工作。第一部分工作：3-季碳氧化吲哚并3-螺环氧化吲哚化合物及其活性研究；第二部分工作：3-季碳氧化吲哚类化合物的合成。
　　第一部分工作主要包括两个方面：
　　（1）3-季碳氧化吲哚并3-螺环氧化吲哚化合物的合成；
　　（2）3-季碳氧化吲哚并3-螺环氧化吲哚化合物的体外抗肿瘤活性研究。
　　（1）首次发现一种简单高效的方法合成3-季碳氧化吲哚并3-螺环氧化吲哚化合物，N-甲基-2-吲哚酮与邻苯二甲醛在哌啶催化下发生knoevenagel condensa tion/Michael/cyclization反应，分离中间体后，接下来再发生氨甲基化反应即可。通过这条路线能得到大量不同取代基的3-季碳氧化吲哚并3-螺环氧化吲哚化合物，且该反应产率较好，两步反应收率最高达73%，非对映选择性dr>20:1。共得到39个目标化合物，其结构经1H-NMR，13C-NMR和HR-ESI-MS表征。
　　（2）采用MTT法分别对人白血病细胞（K562）、人肺癌细胞（A549）、人前列腺癌细胞（PC-3）进行体外抗肿瘤活性筛选，结果表示大多数3-季碳氧化吲哚并3-螺环氧化吲哚化合物具有良好的体外抗肿瘤活性。化合物5c(IC50=9.7μM)、5p（IC50=21.9μM）、5x（IC50=21.04μM）、5y（IC50=21.04μM）、5 b’（IC50=8.8μM）、5i’（IC50=7.4μM）共6个化合物对人白血病细胞（K562）的抑制活性优于阳性对照药顺铂（IC50=25.4μM）；化合物5b’（IC50=24.4μM）、5i’（IC50=18.1μM）对人肺癌细胞（A549）的抑制活性优于阳性对照药顺铂（IC50=24.7μM）；化合物5i’（IC50=17.7μM）、5j’（IC50=21.4μM）对人前列腺癌细胞（PC-3）的抑制活性优于阳性对照药顺铂（IC50=23.1μM）。
　　第二部分工作主要包括三个方面：
　　（1）新型3-季碳胺甲基氧化吲哚类化合物的高效合成；
　　（2）新型的3-氨基-α-羟基-β-酯-3-季碳氧化吲哚类化合物的合成；
　　（3）氧化吲哚拼接β-紫罗兰酮化合物及活性研究。
　　（1）以3-取代氧化吲哚为起始原料，TBAB为相转移催化剂，碳酸钾为碱，甲苯为溶剂，与亚胺前体经Mannich反应高效合成了11个新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚，收率68%-98%，其结构经1H-NMR，13C-NMR和HR-ESI-MS表征。
　　（2）以1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷为催化剂，二氯甲烷为溶剂，3-氮取代氧化吲哚和乙醛酸酯经Aldol反应合成了21个新型的3-氨基-α-羟基-β-酯-3-季碳氧化吲哚类化合物，产率63%-97%，其结构经1H-NMR，13C-NMR和HR-ESI-MS表征。
　　（3）以β-紫罗兰酮和吲哚醌为原料，在二乙胺（10%mmol）催化下发生Al dol反应，产率最高达96%，共得到17个目标化合物，其结构经1H-NMR，13C-NMR和HR-ESI-MS表征。采用MTT法对人白血病细胞（K562）进行体外抗肿瘤活性筛选，结果表示这类化合物均具有一定的抗肿瘤活性，其中YJZ-9(IC50=21.0μM)、YJZ-10(IC50=26.4μM)、YJZ-12(IC50=28.7μM)、YJZ-21(IC50=28.0μM)这4个化合物对K562的抑制活性均优于阳性对照药顺铂(IC50=30.0μM)。

目录

前言

1. 3-季碳氧化吲哚的主要合成方法

1.1 通过C-H活化反应构建3-季碳氧化吲哚骨架

1.2 通过Morita-Baylis-Hillman反应构建3-季碳氧化吲哚

1.3 通过Micheal加成反应构建3-季碳氧化吲哚

1.4 通过3+2环加成反应构建3-季碳氧化吲哚

1.5 通过mannich反应构建3-季碳氧化吲哚

1.6 通过aldol反应构建3-季碳氧化吲哚

1.7 通过串联反应构建3-季碳氧化吲哚

2. 3-季碳氧化吲哚衍生物的抗肿瘤活性

第一部分3-季碳氧化吲哚并3-螺环氧化吲哚化合物及其活性研究

1. 课题设计的思路

2. 实验试剂及仪器2.1主要试剂

2.2主要仪器

3. 实验部分3.1合成路线

3.2反应条件的筛选

3.3底物的拓展

3.4具体的实验步骤

3.5 原料的合成步骤

3.6 单晶数据与结构

3.7 波谱数据

3.8 体外的抗肿瘤活性测试

4. 结果及讨论

第二部分 3-季碳氧化吲哚化合物的合成

第一章 新型3-季碳胺甲基氧化吲哚类化合物的高效合成

1. 课题设计的思路

2. 实验试剂及仪器

3. 实验部分

4. 结果及讨论

第二章 新型3-氨基-α-羟基-β-酯基-3-季碳氧化吲哚类化合物的合成

1. 课题设计的思路

2. 实验试剂及仪器

3. 实验部分

4. 结果及讨论

第三章 β-紫罗兰酮拼接氧化吲哚化合物的合成及抗肿瘤活性研究

1. 课题设计的思路

2. 实验试剂及仪器

3. 实验部分

4. 结果及讨论

致谢

参考文献

附录

图版

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