双氯芬酸、吲哚美辛糖酯的制备和药效学研究

摘要

目的：双氯芬酸钠是一种非甾体抗炎药，具有很好的抗炎、镇痛和解热作用，是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。但是该药物有较强的胃肠道副作用，本课题通过对其进行结构改造希望在不降低其抗炎和镇痛作用的基础上，达到降低双氯芬酸钠的胃肠道损伤的作用，得到一种疗效确切、副作用小、适用性强的化合物。
　　方法：本课题选用人类生命活动最基本的三类生命物质之一的糖作为修饰物，首先是它具有很好的生物相容性，生理活性高，其次是本身就有一定的修复粘膜组织的作用，由于糖的结构比较稳定，所以先分别用碘催化法、乙酰溴法和高氯酸催化一步合成法制备成乙酰溴代糖，并比较了三种方法的区别；与双氯芬酸钠原药反应制备糖酯，对反应条件进行了优化；对合成物进行各项物理性质测定，并通过红外和核磁图谱确认其结构。药理学方面，以双氯芬酸钠为对照组，小鼠耳肿胀法考察了合成物的抗炎活性，分别用热板法和扭体法考察了镇痛活性，通过观察分析长期灌胃的小鼠胃粘膜组织切片考察合成物的胃肠道副作用相对原药是否减弱。
　　结果：制备了葡萄糖、半乳糖、麦芽糖和乳糖的四种双氯芬酸糖酯衍生物，并通过红外和核磁图谱确定了产物的结构和构型，乙酰溴代糖中间体的合成中高氯酸催化一步合成法比碘催化法步骤简单、节省时间，而且产物容易结晶、稳定性好，乙酰溴法步骤最为简单，但是产物不易结晶，稳定性差，在较短的时间就会变质发黑。在抗炎药效学方面，双氯芬酸糖衍生物组与空白组均有显著性差异( P<0.05)，均具有明显的抗炎作用，与双氯芬酸钠对照组无显著性差异；在镇痛药效学方面，对照组和双氯芬酸钠衍生物组在给药后 120min 后，药效达到峰值，热板法和扭体法中各用药组与空白组均有显著性差异( P<0.05) ，均具有明显的镇痛作用，且与对照组无显著性差异。在刺激性试验中，长期灌胃的小鼠胃粘膜组织病理切片显示空白组胃黏膜结构完整，未见糜烂、溃疡形成；双氯芬酸糖酯衍生物组胃黏膜结构完整，表层偶见小片状的组织糜烂，但无浅溃疡形成；对照组胃黏膜结构基本完整，表层可见片状的组织糜烂，局部有浅溃疡形成。
　　结论：成功合成了葡萄糖、半乳糖、麦芽糖和乳糖的四种双氯芬酸糖酯衍生物，高氯酸催化一步合成法更合适作为合成乙酰溴代糖活性中间体的方法，三乙胺法合成双氯芬酸糖酯衍生物的立体选择性好。合成物与双氯芬酸钠原药的抗炎镇痛活性基本相同，但是胃粘膜刺激性明显减弱。本课题用糖修饰 双氯芬酸钠，通过改造其分子结构在不降低药效的情况下减弱了毒副作用，达到了实验目的。

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前言

第一部分 双氯芬酸钠、吲哚美辛糖衍生物的合成与结构鉴定

1 实验材料

1.1 液体试剂

1.2 固体试剂

1.3 实验仪器

1.4 试剂的处理方法

2 合成方法（以葡萄糖为例）

2.1 乙酰溴代糖中间体的合成路线

2.2双氯芬酸糖衍生物的合成路线

3 制备双氯芬酸钠、吲哚美辛糖衍生物

3.1 双氯芬酸葡萄糖酯的制备

3.2 双氯芬酸半乳糖酯的制备反应原理：

3.3 双氯芬酸乳糖酯的制备反应原理：

3.4 双氯芬酸麦芽糖酯的制备

3.5 吲哚美辛糖酯的制备

4 结构鉴定

4.1 氯芬酸葡萄糖酯化合物相关图谱解析

4.2 双氯芬酸半乳糖酯化合物相关图谱解析

4.3 双氯芬酸乳糖酯化合物相关图谱解析

4.4 双氯芬酸麦芽糖酯化合物相关图谱解析

4.5 吲哚美辛糖酯相关图谱

第二部分 双氯芬酸糖衍生物的药效学研究

1 实验材料

1.1 实验动物

1.2 实验药物

1.3 实验试剂

1.4 实验仪器

2 实验方法

2.1双氯芬酸钠糖衍生物的镇痛活性研究

2.2 双氯芬酸钠糖衍生物的抗炎活性研究

2.3 双氯芬酸糖衍生物的胃刺激性研究

3 药效学实验结果

3.1 双氯芬酸钠糖衍生物的镇痛活性研究

3.2 双氯芬酸钠糖衍生物的抗炎活性研究

3.3 双氯芬酸糖衍生物的胃刺激性研究

讨论

1 合成方法

1.1 乙酰溴代糖中间体的合成

1.2 糖酯衍生物的合成

2 结构表征

3 药效学研究

结论

致谢

参考文献

文献综述

双氯酚酸钠、吲哚美辛糖酯类化合物的合成及应用前景