金属基质蛋白酶及其组织抑制物与卵巢癌浸润转移关系的相关研究

摘要

本课题探讨MMP-9及TIMP-1在卵巢恶性肿瘤发生、发展、转移及其预后中的价值。主要从以下几部分展开： 第一部分：卵巢肿瘤患者血清金属基质蛋白酶-9测定及临床价值 目的：探讨血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)测定对卵巢恶性肿瘤诊断、病情监测和转移预后的价值。 方法：采用酶联免疫吸附法(ELISA)对15例健康妇女(对照组)、15例卵巢良性肿瘤(良性组)及55例卵巢恶性肿瘤(恶性组)进行血清MMP-9含量分析。 结论：血清MMP-9含量在卵巢恶性肿瘤中异常升高，可作为卵巢恶性肿瘤有价值的诊断、评价手术效果以及判断复发的指标。 第二部分：卵巢恶性肿瘤组织中MMP-9抑制物TIMP-1基因突变与其临床病理的关系研究 目的：探讨TIMP-1基因突变与卵巢恶性肿瘤临床病理的关系及在卵巢恶性肿瘤发生、发展过程中的作用。 方法：应用单链构象多态性分析(SSCP)检测39例卵巢恶性肿瘤患者，10例卵巢良性肿瘤患者，18例正常卵巢组织中THMP-1基因突变情况。 结论：恶性卵巢肿瘤组织能检测到错义突变，正常卵巢组织及良性卵巢肿瘤组织未能检测出错义突变，错义突变可能影响TIMP-1在恶性卵巢肿瘤组织中的功能；位于第四编码外显子的-SNP位点(TIMP-1基因第3296位)可能是卵巢恶性肿瘤发生、发展的早期事件。 第三部分：卵巢恶性肿瘤组织中MMP-9抑制物TIMP-1基因启动子区域CpG岛甲基化与其临床病理关系的初步研究 目的：探讨TIMP-1基因启动子甲基化与卵巢恶性肿瘤发生发展的关系。 方法：应用甲基化特异性聚合酶链式反应(Methylation-specific PCR，MS-PCR)检测39例卵巢恶性肿瘤患者，10例卵巢良性肿瘤患者，18例正常卵巢组织中TIMP-1基因启动子区域CpG岛甲基化情况。 结论：MSP法不能区分正常女性Xi染色体上TIMP-1启动子区域CpG岛甲基化及能导致肿瘤细胞TIMP-1基因表达下降的另一条X染色体(Xa染色体)启动子区域CpG岛甲基化。

目录

论文说明：主要英文缩写

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致谢

第一章卵巢恶性肿瘤浸润转移诊断治疗进展(文献综述)

1.1卵巢恶性肿瘤浸润转移的主要步骤

1.1.1肿瘤细胞的增殖和扩展

1.1.2 血管发生

1.1.3恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性

1.1.4肿瘤细胞栓塞、循环、锚定与粘附

1.1.5肿瘤转移的器官选择性

1.1.6肿瘤细胞逸出循环系统

1.1.7肿瘤细胞定位生长

1.1.8转移的休眠

1.2卵巢恶性肿瘤浸润转移的主要途径

1.2.1直接种植播散至盆腹腔

1.2.2淋巴道转移

1.2.3远处转移

1.3卵巢恶性肿瘤浸润转移的主要分子机理

1.3.1与卵巢癌转移相关的黏附分子

1.3.2基因调控制与卵巢癌转移

1.3.3趋化因子对癌细胞迁移的影响

1.3.4血管生成与卵巢恶性肿瘤的侵袭转移

1.3.5血管生成调节因子

1.4卵巢恶性肿瘤浸润转移的基质因素

1.4.1基膜(basement membranes,BMs)

1.4.2间隙结缔组织(interspaceal connective tissue,ICT)

1.4.3 ECM降解系统

1.5卵巢恶性肿瘤的微转移

1.5.1检测肿瘤微转移

1.6卵巢恶性肿瘤浸润转移的临床表现及特点

1.6.1直接蔓延

1.6.2腹腔种植

1.6.3淋巴转移

1.6.4血道转移

1.6.5胸腔转移

1.7卵巢恶性肿瘤浸润转移的物理诊断

1.7.1 B超

1.7.2计算机控制体层摄影(computerized tomography,CT)

1.7.3(核)磁共振影像(magnetic resonance imaging,MRI)

1.7.4正电子发射型计算机断层扫描-计算机断层扫描显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)

1.8卵巢恶性肿瘤浸润转移的分子诊断

1.8.1 CA125

1.8.2细胞表面分子CD24

1.8.3骨桥蛋白

1.9卵巢恶性肿瘤浸润转移的手术治疗

1.9.1大网膜切除在卵巢癌治疗中的价值

1.9.2腹后腔淋巴结清扫在卵巢癌治疗中价值

1.9.3阑尾切除在卵巢癌治疗中的价值

1.9.4腹腔内其他脏器肿瘤细胞减灭在卵巢癌治疗中的价值

1.10卵巢恶性肿瘤浸润转移的化学治疗

1.10.1晚期卵巢癌化疗的适应症

1.10.2化疗注意事项

1.10.3化疗的药物、方案及途径

1.10.4晚期卵巢癌化疗前瞻性多中心随机的临床验证

1.11晚期卵巢癌的靶向治疗

1.11.1单克隆抗体

1.11.2信号传导通路抑制剂

1.11.3酪氨酸激酶抑制剂

1.11.4针对细胞周期的靶向治疗

1.11.5抑制血管生成的靶向治疗

1.11.6基因治疗

1.11.7光动力学治疗(photodynamic therapy,PDT)

1.11.8卵巢恶性肿瘤的免疫治疗

1.12金属基质蛋白酶及抑制物在恶性肿瘤浸润转移中的作用研究进展

1.12.1 MMP家族及抑制物的分子结构

1.12.2 MMP家族及抑制物的主要生物学作用

1.12.3 MMP家族及抑制物的分子调节机制

1.12.4 MMP家族及抑制物在恶性肿瘤浸润转移中的生物学作用

1.12.5 MMP家族及抑制物在卵巢癌浸润转移中的作用

1.12.6 MMP抑制物/MMP失衡

1.13本研究的目的与意义

第二章卵巢恶性肿瘤患者血清金属基质蛋白酶-9测定及临床价值

1前言

2材料与方法

2.1病例来源

2.2标本采集

2.3试剂及试剂的配制和仪器

2.4 ELISA法检测

3结果

3.1各类卵巢肿瘤血清MMP-9浓度的比较

3.2治疗前血清MMP-9的含量在卵巢恶性肿瘤临床诊断及判断浸润转移的价值分析

3.3卵巢肿瘤患者血清MMP-9含量与CA125的关系

3.4在卵巢恶性肿瘤患者血清中MMP-9的表达与预后的关系

4讨论

4.1 MMP-9在恶性肿瘤中的作用

4.2血清MMP-9水平与卵巢恶性肿瘤的诊断

4.3血清MMP-9水平与卵巢恶性肿瘤的预后

4.4 MMP-9的肿瘤标志物特性

第三章卵巢恶性肿瘤组织中MMP-9抑制物TIMP-1基因突变与其临床病理的关系研究

1前言

2材料与方法

2.1病例来源

2.2标本采集

2.3试剂及试剂的配制和仪器

2.4实验方法

3结果

3.1 TIMP-1第一编码外显子突变情况测定

3.2 TIMP-1第二编码外显子突变情况测定

3.3 TIMP-1第三编码外显子突变情况测定

3.4 TIMP-1第四编码外显子突变情况测定

3.5 TIMP-1第五编码外显子突变情况测定

3.6 TIMP-1基因突变与其临床病理的关系

4讨论

4.1 TIMP-1在卵巢恶性肿瘤中的作用

4.2基因突变与恶性肿瘤的关系

4.3 TIMP-1基因突变率与卵巢恶性肿瘤的关系

4.4 TIMP-1基因突变类型与卵巢恶性肿瘤的关系

4.5检测卵巢恶性肿瘤组织中TIMP-1基因突变情况的展望

第四章卵巢恶性肿瘤组织中MMP-9抑制物TIMP-1基因启动子区域CpG岛甲基化与其临床病理关系的初步研究

1前言

2材料与方法

2.1病例来源：

2.2标本采集

2.3试剂及试剂的配制和仪器

2.4实验方法

3结果

4讨论

4.1 CpG岛甲基化

4.2基因甲基化与卵巢肿瘤

4.3 TIMP-1基因甲基化与卵巢肿瘤

小结

参考文献

学习期间发表的论文