自噬在熊去氧胆酸治疗肝纤维化中的作用及机制研究

摘要

研究背景:
　　肝纤维化为慢性肝病的共同病理特性，肝纤维化进展可导致肝硬化，肝衰竭或肝细胞癌，这成为全球性的问题，因此，预防或阻断肝纤维化进展到肝硬化是肝脏病学家首要任务目标。熊去氧胆酸(UDCA)已被广泛地应用于胆汁性肝纤维化的治疗，例如原发性胆汁性胆管炎(PBC)，但详细的机制尚不清楚。此研究的目的是确定自噬信号是否参与UDCA治疗肝纤维化进程。
　　方法:
　　免疫组织化学、qRT-PCR和荧光显微镜检测肝纤维化组织和TGF-β1激活的肝星状细胞(HSC)自噬分子标志物和Ⅰ型胶原蛋白表达。 qRT-PCR和MTT测定自噬调节剂在肝纤维化机制所起的作用。qRT-PCR，台盼蓝和免疫蛋白印迹检测TGFβ1活化的HSC和UDCA处理的CC14诱导大鼠肝纤维化自噬与抗纤维化关系。
　　结果:
　　在人肝纤维化组织和TGF-β1处理的肝星状细胞中自噬被诱导。促进自噬肝星状细胞胶原表达增加，而抑制自噬则相反。UDCA剂量依赖性抑制TGFβ1激活的肝星状细胞自噬并抑制肝星状细胞增殖以及胶原蛋白mRNA表达。雷帕霉素削弱UDCA对活化的肝星状细胞中的抗纤维化作用。体内研究进一步表明，在四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型中熊去氧胆酸单独或与HCQ联合通过抑制自噬明显逆转肝纤维化。
　　结论:
　　我们的研究结果表明，熊去氧胆酸通过抑制肝星状细胞较少胶原蛋白产生，并为UDCA抗纤维化作用的药理基础提供了新的见解。

目录

声明

个人简历

摘要

前言

材料与方法

1．材料

2．方法

3．统计处理

结果

第一部分 TGFβ1活化肝星状细胞的自噬形态特征及胶原表达情况

第二部分 熊去氧胆酸对肝星状细胞自噬影响及意义研究

第三部分 药物调节自噬对肝纤维化影响的分子机制研究

讨论

总结

参考文献

综述 原发性胆汁性肝硬化与自噬

附录

致谢

攻读硕士学位期间发表学术论文