盐酸羟哌吡酮快速起效抗抑郁的电生理机制研究

摘要

目的：盐酸羟哌吡酮（代号：YL-0919）为自主研发的具有原创化学结构的1.1类抗抑郁创新药，其为兼具5-HT1A受体部分激动剂，5-HT6受体激动剂及5-HT重摄取抑制剂活性的三靶标的小分子化合物，本实验室前期实验已证明其具有快速抗抑郁作用，但对于其核心机制尚未阐明。本课题将采用行为药理学和神经生物学手段，研究盐酸羟哌吡酮快速起效抗抑郁作用的电生理机制。 方法：(1)采用大鼠急性行为绝望模型（强迫游泳）和慢性应激模型（慢性不可预知性应激模型）分别对YL-0919的抗抑郁作用及起效时间进行研究评价。(2)采用大鼠在体多通道电生理记录系统，分别观察研究YL-0919对正常大鼠及抑郁模型大鼠mPFC锥体神经元兴奋性的影响，探讨其可能的电生理机制。 结果：(1)行为学研究结果显示，单次给予YL-0919(0.625、1.25、2.5mg/kg i.p.)能显著降低大鼠在强迫游泳模型中游泳不动时间;在慢性应激模型上，阳性药物氟西汀(FLX)给药20d产生抗抑郁作用，而每天给予YL-0919(2.5mg/kg，i.g.)在给药4d即可显著逆转慢性应激大鼠的抑郁样行为（包括蔗糖偏嗜度降低和新奇抑制摄食中的摄食潜伏期增加）。(2)电生理学研究表明，大鼠在体多通道电生理记录显示，单次腹腔注射给予YL-0919(2.5mg/kg，i.p.)能够快速兴奋内侧前额叶皮层(mPFC)锥体神经元，而单次腹腔注射给予FLX无此作用;且YL-0919的上述作用可以被5-HT1A受体拮抗剂WAY100635(0.1、0.3mg/kg I.P.)而非5-HT6拮抗剂SB271046(3、10mg/kg I.P.)所完全阻断;另外，GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱(2mg/kg i.p.)可显著降低YL-0919对锥体神经元的兴奋作用。在慢性不可预知性应激(CUS)模型中，慢性不可预知性应激显著降低大鼠mPFC锥体神经元的自发放电频率，并且YL-0919单次给药后1h可逆转此现象，而FLX给药后无显著变化。另外，YL-0919及FLX连续给药4d后对mPFC锥体神经元兴奋性均无显著影响。 结论：(1)YL-0919在大鼠急慢性应激模型上均具有显著的抗抑郁作用，并且慢性不可预知性应激结果提示YL-0919具有快速起效抗抑郁作用。(2)Y1-0919能够快速兴奋mPFC锥体神经元且5-HT1A受体激动可能是其快速起效的重要机制之一;GABA能中间神经元可能也参与YL-0919诱导的锥体神经元的快速兴奋;YL-0919对锥体神经元的兴奋作用可能是其快速抗抑郁的重要启动环节。