两种酚酸的结构修饰、生物活性及滇桂艾纳香酚酸衍生物的QSAR研究

摘要

丁香酸和对羟基苯甲酸是广西特色名优妇科止血中成药“滇桂艾纳香胶囊”中的重要成分。本文以丁香酸及对羟基苯甲酸为原料，进行结构修饰，期望能得到具有更好止血活性的化合物。合成了YY-A、YY-N、YY-C、YY-D、YY-E五个未见文献报道的新化合物。测定了衍生物的熔点，利用质谱、核磁共振和X-ray单晶衍射进行了结构表征，从结构解析和归属情况看，所解析出各衍生物结构与理论结构完全吻合。
　　得到目标产物后，进行了部分活性测试:用荧光法研究了YY-A与人血清白蛋白(HSA)之间的相互作用，分别探讨了其淬灭机理、结合常数、结合位点、结合模式与同步荧光光谱;用血浆复钙的方法研究丁香酸衍生物对血浆的作用情况，结果显示YY-A在高浓度时表现为抗凝，低浓度时表现为促凝，而YY-N在测试浓度主要表现为抗凝作用，YY-C和YY-D在测试浓度范围主要表现为促凝作用，但在高浓度时也有一定的抗凝作用;YY-E在高浓度表现为抗凝作用，低浓度表现为促凝作用。使用AutoDock软件计算各衍生物与HSA之间的结合情况。
　　本文还对滇桂艾纳香中的酚酸类衍生物进行结构与止血活性的定量构效关系研究，其中所有衍生物均来自本课题组近年来合成的酚酸类衍生物，希望能够得到化合物结构与止血活性之间的关系，对以后的工作有一定的参考和指导作用。首先对选取的化合物进行结构优化，并选取了分子表面积、格子表面积、体积，水合能、疏水性参数、折射率、极化率、分子量、最低占有轨道、最高占有轨道、总能量11个描述符。用主成分分析回归法、偏最小二乘回归法和最近邻法分别算出各描述符对凝血四项活动的影响力，发现能量、格子表面积和疏水性对凝血四项影响较大;通过偏最小二乘法建模，得到回归方程，并用留一法得到样本数据的预测凝血四项值;通过人工神经网络训练，得到各描述符对凝血数据的敏感性曲线，可以看出每个描述符对凝血数据的影响变化情况。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 本课题的立题依据及研究意义

1．2 对羟基苯甲酸及其衍生物的研究概况

1．2．1 对羟基苯甲酸简介

1．2．2 对羟基苯甲酸及其衍生物研究进展

1．3 丁香酸及其衍生物的研究概况

1．3．1 丁香酸简介

1．3．2 丁香酸及衍生物研究概况

1．4 磺胺类简介及研究进展

1．4．1 磺胺类药物简介

1．4．2 磺胺类化合物研究进展

1．5 血液凝固的作用机理

1．5．1 止血机理

1．5．2 血液的常用生理活性指标

1．6 蛋白质的结构与功能

1．7 QSAR简述

1．7．1 QSAR的发展历程

1．7．2 QSA埘开究的意义

1．7．3 近年QSAR的国内外进展

第二章 两种酚酸的结构修饰

2．1 前言

2．2 实验所用仪器及试剂

2．3 丁香酸的结构修饰与表征

2．3．1 YY-A的合成与表征

2．3．2 YY-N的合成与表征

2．4 对羟基苯甲酸的结构修饰与表征

2．4．1 YY-C，YY-D，YY-E的合成

2．4．2 YY-C，YY-D，YY-E的表征

第三章 光谱法研究丁香酸衍生物与人血清白蛋白的相互作用

3．1 原理与方法

3．2 实验部分

3．2．1 主要试剂与仪器

3．2．2 实验方法

3．3 结果和讨论

3．3．1 猝灭机理的确定

3．3．2 结合常数的计算

3．3．3 结合模式

3．3．4 同步荧光光谱

3．4 本章小结

第四章 丁香酸衍生物促／抗凝活性研究

4．3．1 血浆制备

4．3．2 试剂制备

4．3．3 实验步骤

4．4 结果分析

4．5 本章小结

第五章 丁香酸衍生物及对羟基苯甲酸衍生物与人血清白蛋白的Autodock软件研究

5．1 引言

5．2 前期准备

5．3 操作步骤

5．4 结果与讨论

5．5 本章小结

第六章 酚酸及其衍生物的QSAR研究

6．1 引言

6．1．1 QSAR研究的意义

6．1．2 人工神经网络

6．1．3 支持向量机

6．1．4 多元线形回归

6．1．5 偏最小二乘法

6．1．6 主成分分析

6．2 滇桂艾纳香中酚酸类化合物的建模数据

6．2．1 对选取化合物进行结构优化

6．2．2 选取描述符

6．3 结果与讨论

6．3．1 各描述符对凝血四项的影响程度

6．3．2 寻找模型方程

6．3．3 预测结果与比较

6．4 本章小结

第七章 结论与展望

7．1 结论

7．2 展望和不足

参考文献

附录

致谢

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