肝肺综合征形成机制及其影响肝移植预后的危险因素分析

摘要

随着手术技术及围手术期管理水平的进步，肝移植治疗终末期肝病的疗效日益提高。在肝病终末期，患者常并发肝肾综合症、肝性脑病、肝肺综合征、腹腔感染、内毒素血症、脓毒血症等多种并发症。肝移植术前终末期肝病并发症的发生发展，使患者可等待肝移植的时间缩短，并严重影响肝病患者行肝移植手术的治疗效果和预后。终末期肝病并发症的防治，可减少肝移植术前影响预后的不利因素，提高此类患者的肝移植疗效，具有重要的意义，并日益受到移植医师的重视。 肝肺综合征(HPS)是在不合并心肺疾病的情况下由肝功能障碍导致的低氧血症。HPS为肝脏疾病，动脉低氧血症，和肺内血管扩张的三联征。HPS的机理不甚明确。肝硬化时肠道粘膜屏障功能障碍，导致肠道菌群易位和肠源性内毒素(LPS)血症。细菌LPS进入机体后，与血液中的血清因子LPS结合蛋白(LPSbindingproteins,LBP)结合，形成LPS-LBP复合物，在CD14和分泌蛋白MD-2的辅助下再与TLR4/TLR2结合，MD-2可增强细胞经TLR2介导的对革兰氏阳性、阴性菌及其胞壁成分的反应能力。转导分子TLR将LPS信号向细胞内MyD88、IRAK、TRAF6等下游分子转导，最终活化MAP激酶和核因子κB(NF-κB)引起前炎症基因转录，包括TH1(IL-12和IFN-γ)和TH2细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6，IL-10，IL-13)，及NO，扩张肺毛细血管，成为HPS重要的形成机制。 另外，NO及ET-1在HPS发病机制中亦有重要作用。肠源性内毒素血症(IETM)直接和/或通过枯否细胞释放的TNF-α可引起肝脏和肺脏产生大量的ET-1，加上肝脏灭活功能减退的侧支循环开放使门静脉血直接流入体循环，使外周血ET-1大量增加。ET-1再通过某种方式介导NO产生，从而在HPS的发生中发挥重要作用。这些均是胆总管结扎动物实验模型中HPS的机理，对人是否适用尚不得而知，胆总管结扎HPS动物模型肝功能障碍的发生发展与人不尽相同。另外，人肝硬化肝肺综合症的TLR、iNOS、TNF-α、IFN-γ及ET-1水平尚无报道。 肝移植是HPS唯一确切有效的治疗方法，但HPS患者较无HPS者，其肝移植术后并发症的发生率和死亡率高，在严重低氧的情况下进行肝移植手术毕竟充满危险。对肝肺综合征进行更多地了解，对移植受者存在哪些影响移植预后的危险因素对我们肝移植的选择和围手术期处理很重要。同时，针对性加强围手术其管理亦可提高HPS的术后生存率。故本研究围绕“肝肺综合征的发生机理”这一中心课题进行研究，以我中心HPS肝移植患者为研究对象，通过可靠的荧光基因探针杂交定量技术(FlurogenicQuantitativePolymeraseChainReaction,FQ-PCR)，探索了HPS肝移植患者外周血TLRmRNA、iNOSmRNA在围手术期的变化，并检测了体内LPS、TNF-α、IFN-γ及ET-1浓度，初步探讨了人HPS的发生机理。同时，针对HPS发生机理和影响肝移植术后预后的危险因素，提出了HPS肝移植围手术期的治疗管理方案，以减少术后并发症，提高肝移植疗效。 第一章肝肺综合征发生发展机制的研究目的：探索LPS、TLR、iNOS、TNF-α、IFN-γ及ET-1在肝肺综合征发生发展机理中的作用，为肝移植围手术期治疗，减缓HPS发展，改善患者术前状况提供理论依据和治疗线索。 方法：将研究对象分为肝肺综合征组(HPS组，31例，其中26例行肝移植术)、非肝肺综合征组(即未合并HPS的终末期肝病组，30例，均行肝移植术)和正常对照组(10例健康志愿者)。各组患者分别于术前、术后3天、7天、14天、21天、28天检测外周血TLRmRNA、iNOSmRNA、LPS、TNF-α、IFN-γ及ET-1水平。探讨其于不同组间的表达水平，并结合术后预后进行相关分析。 结果： (1)HPS组术前TLR2mRNA，iNOSmRNA表达的均数较非HPS组高，但TLR2mRNA的表达两组无差异(P=0.409)，iNOSmRNA的表达两组间亦无差异(P值=0.06)。HPS组术前LPS，IFN-γ，TNF-α，ET-1水平均较非HPS组高，但两组间无差异(P值＞0.05)。 (2)HPS组与正常对照组之间，HPS组术前TLR2mRNA，iNOSmRNA的表达较正常对照组高，两组间具有显著性差异(P值＜0.05=，HPS组术前LPS，TNF，ET-1的水平亦较正常对照组高，两组间具有显著性差异(P值＜0.05=，HPS组术前IFN-γ的均数虽较正常对照组高，但两组间无显著性差异(P值＞0.05)。 (3)非HPS组与正常对照组之间，HPS组ET-1水平明显高于正常对照组，具有显著性差异(P值=0.001)，非HPS组TLR2mRNA，iNOSmRNA的表达，LPS，IFN-γ，TNF-α水平均较正常对照组高，但没有显著性差异(P值＞0.05)。 (4)HPS与非HPS组的终末期肝病患者行肝移植术后，随肝移植术后肝功能的改善，TLR2mRNA，TNF-α，ET-1均呈下降趋势，呼吸和血氧饱和度亦逐步改善。而iNOSmRNA表达，LPS和IFN-γ的术后变化受较多因素影响，变化不规律。 结论： (1)终末期肝病肠道粘膜功能失调，肠道菌群易位和肠源性内毒素释放可能是肝肺综合征的重要发病机制。 (2)LPS、TLR2mRNA、iNOSmRNA、TNF-α、IFN-γ及ET-1在HPS的发生发展上起了重要的作用。 (3)本研究中术前外周血TLR2mRNA、iNOSmRNA表达、LPS、TNF-α及IFN-γ对患者肝移植预后无明显影响。ET-1在单因素分析中对HPS术后预后无明显影响。 第二章肝肺综合征的肝移植治疗和影响肝移植预后的危险因素分析目的：探讨肝移植对肝肺综合征的疗效，及影响其预后的危险因素。并依据HPS的发病机理、危险因素及临床经验分析，探索HPS肝移植围手术期的治疗管理方案。 方法：收集HPS、未合并HPS终末期肝病患者和正常对照组的术前和术后参数，进行对比，探讨肝移植对HPS的疗效，并行单因素及COX生存分析，探索影响肝移植预后的危险因素，并提出HPS肝移植围手术期的治疗管理方案。 结果： (1)吸氧分数在术后虽肝功能的好转而逐步改善。肝移植是HPS的有效治疗方法。 (2)HPS患者肝移植术后一个月的生存率为76.92％(20/26)，半年及一年生存率为61.54％(16/26)。而本研究中30例未合并HPS的终末期肝病患者一年生存率为100％(P值＜0.05)。 (3)HPS肝移植术后肺部感染的发生率为53.85％(14/26)，术中大出血的发生率为7.69％(2/26)，术后出现大出血的发生率为11.54％(3/26)，伤口迁延不愈并感染(3/26，11.54％)，脑出血(2/26，7.69％)，高钠血症并高渗透压血症(2/26，7.69％)，其他并发症包括肾功能障碍，多器官功能衰竭等。 (4)单因素相关分析发现，99MTC标记大聚合白蛋白分流率、吸入空气的PaO2、AaDO2和术前氧合分数与肝移植术后围手术期及术后半年的预后相关(P值＜0.05=，99MTC标记大聚合白蛋白分流率和AaDO2越高，吸入空气的PaO2和术前氧合分数越低，HPS患者肝移植术后的预后越差。 (5)COX生存分析发现，99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、术后机械通气时间、AaDO2及ET-1水平为影响肝肺综合征肝移植患者术后生存的独立危险因素。99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、术后机械通气时间和AaDO2为危险因素。99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、术后机械通气时间和AaDO2的OR值分别为1.189，1.003，和1.603，其P值分别为0.021，0.110和0.062。99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、术后机械通气时间和AaDO2越高，HPS患者肝移植术后的预后则愈差。HPS患者术前ET-1水平是保护性因素，其OR值为0.993，P值为0.084。ET-1水平低，则HPS患者肝移植术后预后较好。 (6)ROC曲线分析提示术前99mTc-大聚合白蛋白肺分流率≥28.38％，提示肝移植术后的预后较差，其敏感性为83.3％，特异性为95.0％。吸空气PaO2≤56mmHg，提示肝移植术后的预后较差，其敏感性为85％，特异性为83.3％。吸空气AaDO2≥7.25，提示肝移植术后的预后较差，其敏感性为83.3％，特异性为90.0％。 结论： (1)肝移植是HPS的有效治疗方法。 (2)肝移植患者中，肝肺综合征的发病率为9.32％。 (3)随肝移植术后肝功能好转，肺氧合分数改善。 (4)合并HPS的终末期肝病患者肝移植术后并发症的发生率和死亡率较未合并HPS者高。 (5)99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、术后机械通气时间、AaDO2及ET-1水平是影响肝肺综合征肝移植患者术后生存的独立危险因素。

目录

文摘

英文文摘

前言

第一章肝肺综合征发生发展机制的研究

第二章肝肺综合征的肝移植治疗及影响预后的危险因素分析

参考文献

附图

致谢

原创性声明