重型β地中海贫血铁状态、肝脏病理及相关因素分析

摘要

本中心自1999年以来对65例(1.5-14岁)拟行造血干细胞移植的重型β地中海贫血患儿开展了术前肝活检(肝纤维化分期、含铁血黄素细胞百分比)、肝、脾、骨髓MR检查(肝、脾/腰肌SIR，红骨髓面积大小)、血清铁蛋白、血清肝纤维化(透明质酸HA、Ⅲ型前胶原PCHⅢ、Ⅳ型胶原CⅣ和层粘连蛋白LN)检查。这些患儿长期在我院输血并去铁治疗，定时随访。我们积累了丰富、宝贵的第一手临床资料。本研究旨在探讨肝脏铁沉积和含铁血黄素细胞比例，铁状态和上述指标以及肝功能(ALT和AST)、胆红素、累积输血量等各项参数之间的关系，找到一个能代替肝活检，准确、动态评价重型β地中海贫血患儿铁负荷的变化规律。 目的：比较肝纤维化的不同分期和含铁血黄素细胞比例不同等级的平均血清铁蛋白值，探讨肝纤维化程度和含铁血黄素细胞比例与血清铁蛋白的相关性；肝纤维化程度、含铁血黄素细胞比例与肝脏大小的相关性，以及肝穿刺结果和其他实验室检查、影像学资料和输血量的相关性；研究可能影响肝穿刺结果某些因素之间的相关性；得出一个肝脏穿刺病理结果和相关因素的线性多重回归方程；比较造血干细胞(HSCT)植入组和未植入组的铁负荷。旨在探讨：(1)肝穿刺这种有创性检查与血清铁蛋白、物理检查肝脏大小和其他实验室检查、影像学资料和累积输血量的相关性；(2)血清铁蛋白、物理检查肝脏大小和其他实验室检查、影像学资料、输血量之间的相关性；(3)找到一个能代替肝脏铁沉积和/或肝脏纤维化的多重线性回归方程；(4)铁负荷严重程度对造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血植入率的影响。 材料与方法：1.研究对象本研究收集1999年至2005年间，长期在我院输血治疗并追踪观察，拟行或已行造血干细胞移植的65名重型β地中海贫血患儿临床资料，男39例(60.0％)，女26例(40.0％)，年龄(x±s)为6.7±3.2岁。患儿初次就诊时，均经血红蛋白电泳和β地贫基因检查确诊。 所有65名患儿在我院长期输血和去铁治疗，并定期复查血清铁蛋白、谷丙转氨酶和谷草转氨酶、血清胆红素(直接胆红素和间接胆红素)。59例行肝脏穿刺活检术，37例行肝脏和股骨头红骨髓面积、32例接受脾脏有关铁沉积的MRI影像学检查，其中有35例同时行肝活检穿刺术和肝脏或脾脏MRI影像学检查。影像学检查和肝活检间隔前后不超过2个月。血清铁蛋白采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，与行肝活检和影像学检查同步，并且排除急性感染和炎症，以入院去铁治疗前的检验值为准。肝脏病理检查结果包括肝脏纤维化程度和含铁细胞比例的分级；输血量取自患儿起病时间至病例回顾时点的累积输血量与体重的比值(ml/kg)；去铁胺采用二分变量，根据我国患儿去铁治疗实际情况，分为：较规则使用(≥30-40mg/kg×5d/month)为1，不规则使用(＜30mg/kg×5d/month)为0；血红蛋白值取自每次返院输血前所测平均值。肝纤四项，血清HA、PCⅢ、CⅣ和LN于肝活检前1天采集标本，集中由实验室专人同时检测。 65名患儿中有22例己接受造血干细胞移植，成功植入11例，未植入或自体恢复11例。 2.研究方法统计学分析：符合正态分布连续性计量资料用均数±标准差(x±s)表示，非正态分布及等级计数资料用中位数描述。正态分布计量资料两两比较使用t检验，正态分布且方差相等的多组均数比较采用方差分析，以LSD-t检验。计数资料分布的检验采用χ2或四格表Fisher精确概率检验法。肝脏纤维化程度和含铁血黄素细胞比例与MRI定量资料及实验室定量资料的相关性分析，如为正态分布资料，进行Pearson相关性分析；如为非正态的计量资料或等级资料之间的相关性分析，采用Spearman相关分析法。含铁血黄素细胞比例按照铁沉积分级标准，转换成等级资料。肝穿刺结果和相关影响因素的关系采用多重线性回归方法。 结果：1.我院随访的广东地区重型β地中海贫血患儿发展为肝纤维化的平均年龄为6.7岁。肝纤维化四期血清铁蛋白水平递增，0～Ⅳ期平均血清铁蛋白(μg/L)水平分别为998.9、5624.3、6938.5、25546.50。0～Ⅱ期间无显著差异，但均与Ⅲ期有统计学意义差别。 2.肝脏纤维化程度和SIL/M(r=-0.44)、股骨头近端红骨髓面积(r=0.71)、AST(r=0.36)、ALT(r=0.41)、血清铁蛋白(r=0.62)、肝肿大程度(r=0.32)和累积输血量(r=0.42)显著相关(p＜0.05)，而含铁血黄素细胞分级和SIL/M(r=-0.35)、血清铁蛋白(r=0.46)的相关性亦有统计学意义；肝纤维化程度和直接胆红素、间接胆红素、脾肿大程度以及含铁血黄素细胞比例分级和股骨头红骨髓面积、AST、ALT、累积输血量、直接胆红素、间接胆红素、肝肿大程度、脾肿大程度无统计学上关联。 3.肝脏穿刺结果相关影响因素之间，血清铁蛋白与SIL/M(r=-0.53)、股骨头红骨髓面积(r=0.43)、AST(r=0.39)、ALT(r=0.28)、肝脏肿大程度(r=0.30)、累积输血量(r=0.33)显著相关(P＜0.05)，但与血红蛋白水平无关联。SIL/M和股骨头近端红骨髓面积(r=-0.40)、AST(r=-0.50)、ALT(r=-0.34)显著相关。肝肿大程度和股骨头红骨髓面积(r=0.40)、AST(r=0.30)、血红蛋白(r=-0.27)及红骨髓面积和累积输血量(r=0.49)也在统计学意义上存在着相关性(P＜0.05)。4.对肝脏纤维化程度和影响因素之间进行多重回归分析，肝纤维化程度=0.158×红骨髓面积+9.726×10-6×铁蛋白-0.186，准确率为70％，灵敏度100％，特异度54.5％，阳性预测值85.7％，阴性预测值100％，对肝纤维化0期预测意义不及其他3期大。 5.行造血干细胞移植治疗的患儿，植入组和未植入组在血清铁蛋白水平(t=1.09，p=0.29)、肝脏纤维化程度(t=1.51，p=0.17)、含铁血黄素细胞比例(t=0.70，p=0.50)、股骨头近端红骨麓面积(t=0.56，p=0.59)和SIL/M(t=-0.04，p=0.97)上无统计学差异。 结论：1.广东地区重型β地中海贫血患儿发展为肝纤维化的平均年限为6.7年。肝纤维化四期平均血清铁蛋白水平递增，0～Ⅱ期间无统计学差异，但均与Ⅲ期有统计学意义差别。 2.肝纤维化程度和SIL/M、股骨头近端红骨髓面积、AST、ALT、血清铁蛋白、肝肿大程度和累积输血量显著相关，而含铁血黄素细胞分级和SIL/M、血清铁蛋白亦有统计学意义上的相关性；肝纤维化程度和直接胆红素、间接胆红素、脾肿大程度以及含铁血黄素细胞比例分级和股骨头红骨髓面积、AST、ALT、累积输血量、直接胆红素、间接胆红素、肝脾肿大程度无统计学上关联。肝纤维化程度可作为反映铁负荷的可靠指标。 3.肝脏穿刺结果相关影响因素之间：血清铁蛋白与SIL/M、股骨头红骨髓面积、AST、ALT、肝脏肿大程度和累积输血量相关(P＜0.05)，但与血红蛋白水平无关联。SIL/M和股骨头近端红骨髓面积、AST、ALT显著相关。肝肿大程度和股骨头红骨髓面积、AST也在统计学意义上存在着相关性。股骨头红骨髓面积从影像学上可作为衡量机体铁负荷的参数。 4.肝纤维化程度和相关因素得出多重回归方程：肝纤维化程度=0.158×红骨髓佰积+9.726×10-6×铁蛋白-0.186，准确率为70％，灵敏度100％，特异度54.5％，阳性预测值85.7％，阴性预测值100％，而且主要对肝纤维化Ⅰ期以上(含Ⅰ期有更大预测价值；而含铁血黄素细胞分级与相关因素未得出多重回归方程。5.行造血干细胞移植治疗的患儿，植入组和未植入组在血清铁蛋白水平、肝朋纤维化程度、含铁血黄素细胞比例、股骨头近端红骨髓面积上无统计学差异，但尚不能说明铁负荷对植入率无影响，可能与HLA配型和移植方式有关。

目录

文摘

英文文摘

1前言

2目的

3材料与方法

4结果

5讨论

6结论

参考文献

附 图

中英文词汇对照表

致谢

原创性声明