缬沙坦对原发性高血压左室重构及TGF-β、MMP-9的影响和意义

摘要

研究背景 原发性高血压是以血压升高为主要表现的综合征，是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，对重要脏器如心、脑、肾的结构和功能产生较大影响，最终导致这些脏器的功能衰竭。原发性高血压是心血管疾病死亡的主要原因之一，因而进一步研究它的发病机制是非常重要的。其发病机制常见于遗传、神经、内分泌及血流动力学改变等，而肾素-血管紧张素系统研究的最多，也更为重要。重构是由Baumbach等于1989年首次提出的，是高血压、冠心病、心力衰竭等疾病的重要病理改变。高血压病心脏重构是指高血压时，因心脏前、后负荷或血液动力学变化及神经体液内分泌因素的代谢异常所致心脏或血管解剖结构及组织学发生相应的适应性改变，其与高血压的预后密切相关。在心脏主要表现为心肌肥厚和/或心脏扩大，其相应组织学改变主要为心肌细胞肥大和间质纤维化。其中心室重构是引起心力衰竭不断加重的病理生理基础，心室肌及其间质为适应心脏负荷的增加，在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面出现了适应性、增生性的变化。其结构基础是心肌细胞和细胞外基质(ExtracellularMatrix，ECM)的变化。ECM是广泛存在于细胞之间的一个动态网状结构，主要由胶原构成。它除对细胞起支持与连接作用外，还参与细胞的增殖、分化等多种生理过程，并且处于不断产生与降解的动态平衡中。基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)是一组ECM的重要降解酶，对ECM的稳定有重要作用。MMPs可分为四组，分别为胶原酶、明胶酶、基质降解因子和模型基质，金属蛋白酶MMP-9属于第二组明胶酶。近年来MMP-9在动脉粥样硬化、心力衰竭及肿瘤等方面研究较多，而在高血压心肌重构中研究甚少。转化生长因子β<,1>(Transforming Growth Factor Betal，TGF-β<,1>)被证实有促进组织纤维化和ECM积聚的作用。故MMP-9和TGF-β<,1>对于延缓或防止心肌重构的发展及其相关机制的研究，一直是心血管领域的热点。 肾素-血管紧张素系统(RAS)是一类重要的生物活性物质，广泛存在于多种组织。RAS在生理情况下对血压调节，水盐代谢起着重要作用，而在病理情况下，特别是组织中RAS增加与高血压、心肌肥厚、心力衰竭等密切相关。临床上应用的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体l型拮抗剂(ARB)都能抑制RAS，从而起到降压和改善心室重构的作用。而ARB在受体水平上能有效地阻断RAS的不良作用，并且可介导血管紧张素Ⅱ受体2型的良性心血管效应。 通过哪些途径发挥效应和TGF-β<,>、MMt-9在高血压左室重构中所起作用以及它们之间的相互作用研究较少。高血压中应用ARB类药物能否通过抑制RAS及TGF-β<,1>、MMP-9达到逆转左室重构及改善预后的目的。这些有待于进一步研究。 研究目的： 1．了解ARB制剂缬沙坦治疗高血压病效果。 2．缬沙坦治疗后对高血压病左室重构的影响。 3．血清TGF-β<,1>、MMP-9与高血压病左室肥厚的关系。 4．缬沙坦治疗高血压病对血清TGF-β<,1>、MMP-9的影响及意义。 研究对象 按2004．年中国高血压指南标准，高血压病组为新近诊断或停药至少1周的1级、2级高血压病患者35例，其中男17例，女18例，平均年龄(63.74±8.26)岁。正常对照组20例，男11例，女9例，平均年龄(60.65±6.39)岁。 研究方法 治疗前两组均询问病史，测量血压、身高、体重，检测生化、血清TGF-β<,1>、血清MMP-9及超声心动图，计算左室重量指数(LVMI)。高血压病组予缬沙坦80mg／d，如2周后血压未降至正常范围(140／90mmHg以下)，加大剂量至80mg Bid。观察一年后复查血压、血清TGF-β<,1>、血清MMP-9及超声心动图，计算LNMI。 结果 1．高血压病患者经缬沙坦治疗后收缩压和舒张压明显降低(P<0.01)。 2．高血压病患者经缬沙坦治疗后LVMI、IVSI、及PWT明显降低(P<0.01)。 3．高血压病左室肥厚(LVH)组及非左室肥厚(NLVH)组血清TGF- β<.1>、MMP-9浓度较正常对照组明显升高(P<0.01)，LVH组血清TGF- β<.1>、MMP-9较NLVH组明显升高(P<0.01)。 4．治疗前血清TGF-β<.1>与MMP-9有相关性(r=0.482，P<0.01)，治疗后血清TGF-β<.1>与MMP-9也有相关性(r=0.454，P<0.01)。 5．高血压患者经缬沙坦治疗后LVH、NLVH组血清TGF-β<.1>和MMP-9均较治疗前明显降低(P<0.01)。 结论 1．缬沙坦能有效的降低血压。 2．高血压病患者经缬沙坦治疗后LVMI、IVST及PWT明显降低，说明缬沙坦可抑制左室重构，逆转左室肥厚。 3．高血压病LVH及NLNH组血清TGF-β<.1>、MMP-9浓度较正常对照组升 高，LVH组血清TGF-β<.1>、MMP-9较NLVH组升高。提示血清TGF- β<.1>、MMP-9可能在高血压病特别是在心肌肥厚的发生中起重要作 用。血清TGF-β<.1>与MMP-9具有正相关性，两者可能通过相互作用 共同促进高血压病心肌肥厚的发生。 4．缬沙坦通过阻断AT<.1>。受体来减少血清TGF-β<.1>、MMP-9，从而对左室重构产生影响。 5．高血压病患者血清TGF-β<.1>、MMP-9可用来判断左室重构的程度和评价抗高血压药物逆转左室重构的重要指标。 6．TGF-β<,1>、MMP-9与RAS系统存在着一定的联系，三者之间相互影响，共同促进高血压左室重构的发生。

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结语

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致谢

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