慢性乙型肝炎及肝硬化患者HBV DNA水平自发性下降的流行病学及临床研究

摘要

研究目的 ①了解HBV DNA水平自发性下降在CHB/LC患者中的发生率、分布特征。 ②探讨HBV DNA水平自发性下降的规律；比较HBV DNA水平下降组和无下降组患者的临床特征。 ③探讨HBV DNA水平自发性下降的影响因素、相关因素及临床意义。 研究对象与方法 HBV DNA水平自发性下降的定义：在本研究中，HBV DNA水平自发性下降是指在未使用抗病毒和免疫调节药物的前提下，血清HBV DNA≥1.0×10<'5>copies/mL的CHB/LC患者在观察期(12周)内HBV DNA水平自发性下降至原来水平的1﹪(下降2log<,10>)或1﹪以下。 ①流行病学调查的对象与方法：总样本来自2004年9月23日至2006年12月31 日在中山大学附属第三医院住院的CHB/LC患者2370例。在排除“既往恶性血液病、恶性肿瘤、肾病、甲亢、系统性红斑狼疮病史，合并HIV感染，原发性肝癌或肝外胆道阻塞性疾病，曾接受过干扰素、核苷类似物或胸腺素治疗，曾进行激素、免疫抑制剂治疗”的病例后，随机筛选出流行病学资料、临床资料和实验室资料完整的315例病例，作为本项流行病学调查的对象。应用临床流行病学调查方法研究在这315例患者中HBV DNA水平自发性下降的发生率、人口学特点及临床类型构成情况等。 ②再从上述315例患者中，排除“年龄<14岁，重叠HAV、HCV、HEV感染，合并代谢性、免疫性、酒精性、药物性肝病及肝吸虫病等，怀孕期或哺乳期妇女”的病例后，得到单纯的CHB/LC患者共264例。以是否发生“HBV DNA水平自发性下降”为分组条件将这264例患者分为“HBV DNA水平自发性下降组”和“无HBV DNA水平自发性下降组”，以病例对照的研究方法比较两组患者的临床特征。 ③进一步从上述264例患者中筛选出已经发生了HBV DNA水平自发性下降的患者(136例)，探讨可能与HBV DNA水平自发性下降有关的因素，并追踪观察发生HBV DNA水平自发性下降后的病毒学及肝功能指标的变化。 ④采用实时荧光定量PCR方法检测患者血清的HBV DNA定量；采用同本Olympus公司的全自动生化仪(型号为AU640)检测肝功能；采用美国Abbott公司的AxSYM全自动快速免疫分析系统检测HBsAg、Anti-HBs、HBcAg、Anti-HBe和Anti-HBc；采用标准ELISA方法检测抗HAV-IgM、抗HAV-IgG、抗HCV-IgM、抗HCV-IgG、抗HEV-IgM和抗HEV-IgG；采用韩国Madison公司的B型超声波仪(型号为SA6000 Madison)测量左肝上下径、左肝前后径、右肝斜径。 ⑤采用统计学处理专业软件SPSS 13.0直接建立研究对象数据库，并以此为统计学处理平台分析全部研究数据。P<0.05表示差异有统计学意义。 结果 1、HBV DNA水平自发性下降的流行病学调查结果①在315例CHB/LC患者中，于12周内发生HBVDNA水平自发性下降的有171例，其发生率为54.3﹪，HBV DNA降至检测下限值(1.0×10<'3> copies/mL)以下的有61例(19.3﹪)。在发生了HBV DNA水平自发性下降的患者中，HBVDNA水平再次出现上升的有7例(4.1﹪)。②在年龄分层研究中发现，“少年组”患者下降发生率为25﹪(2/8)，小于“青年组”患者下降发生率58.6﹪(116/198)，P=0.048；“少年组”患者与“中年组”、“老年组”患者的下降发生率差异无统计学意义(P值分别为0.365和0.486)。③在病程分层研究中发现，“病程为5～10年”患者的下降发生率为66.1﹪(39/59)，大于“病程为10～15年”患者的下降发生率43.8﹪(23/64)，P=0.013；“病程为5～10年”患者与“病程为15～20年”、“病程为20年～36年”患者的下降发生率差异无统计学意义(P值分别为0.114，0.380)。④在诊断分层研究中发现，慢性重型乙肝比其他各临床类型患者均更易发生HBV DNA水平自发性下降(P值分别为0.000、0.003和0.000)；慢性乙肝重度比慢性乙肝轻中度、乙肝肝硬化患者均更易发生HBV DNA水平自发性下降(P值分别为0.023和0.021)。⑤在单纯HBV感染的265例患者中，HBVDNA水平自发性下降的发生率为51.7﹪；在重叠HEV感染的26例患者中，此发生率为73.1﹪。重叠HEV感染患者的下降发生率大于单纯HBV感染患者的下降发生率(P=0.037)。 2、HBV DNA水平自发性下降组与无HBV DNA水平自发性下降组患者的临床特征比较分析结果①138例HBeAg阳性患者HBV DNA水平自发性下降的发生率为50.0﹪；126例HBeAg阴性患者的下降发生率为53.2﹪，两组差异无统计学意义(P=0.606)。②HBeAg阳性患者中，下降组的AST、TBIL、DBIL、PT初始值(即入院时首次检测值，下同)均大于无下降组(P值为0.009～0.040)；两组患者的HBV DNA初始值均为高复制水平，分别为7.32±0.95 log<,10> copies/mL和7.15±1.08 log<,10>copies/mL，经统计学分析，差异无统计学意义(P=0.353)；HBeAg阴性患者中，除上述肝功能指标外，下降组的ALT初始值也大于无下降组(P值为0.000～0.017)；下降组的HBV DNA初始值(7.18±1.07 log<,10> copies/mL)较无下降组(6.61±1.15 log<,10>copies/mL)高1 log<,10>，两组差异有统计学意义(P=0.005)。 3、HBV DNA水平自发性下降的相关因素分析及追踪观察结果①对可能引起HBV DNA水平自发性下降的多因素分析表明，“PTA初始值”、“HBVDNA初始值”、“ALT初始值”、“有无肝缩小”均为HBVDNA水平自发性下降的影响因素。统计学分析显示，“PTA初始值<40﹪、ALT初始值≥10倍正常值上限、HBVDNA初始值≥1.0×10<'7>copies/mL、有肝缩小”的OR值均>1。②对发生HBV DNA水平自发性下降的30例患者进行为期180天的追踪观察发现，HBV DNA水平再次上升的有12例(40﹪)，其中2例出现肝功能损害加重而再入院治疗；HBV DNA保持原水平的有9例(30﹪)，其中3例出现肝功能损害加重而再入院治疗；HBV DNA水平上升后再下降的有4例(13.3﹪)，其中l例出现肝功能损害加重而再入院治疗；HBV DNA水平继续下降的有5例(16.7﹪)。除上述出现肝功能损害加重的患者外，其余患者中肝功能好转的有12例(40.0﹪)，保持原有正常水平的有12例(40.0﹪)。13例入院HBeAg检测为阳性的患者中，发生HBeAg血清学转换的有7例(53.8﹪)，其中1例患者出现HBsAg阴转。 结论 ①本研究结果显示，HBV DNA水平自发性下降是CHB/LC患者自然病程进展(免疫清除期)中的常见现象。本组315例患者中，在12周内HBV DNA水平自发性下降的发生率为54.3﹪，HBV DNA水平降至检测下限值(1.0×10<'3>copies/mL)以下的患者达19.3﹪。青年组较少年组患者有更高的HBV DNA水平自发性下降发生率；“病程为5～10年”较“病程为10～15年”的患者有更高的HBV DNA水平自发性下降发生率。病情重的较病情轻的患者更易发生HBVDNA水平自发性下降。重叠HEV感染较单纯HBV感染患者更易发生HBV DNA水平自发性下降。 ②PTA初始值越低、HBV DNA及ALT初始值越高、肝脏缩小，越容易发生HBV DNA水平自发性下降。 ③HBeAg阳性与否与HBV DNA水平自发性下降的发生无相关性。在HBeAg阴性CHB/LC中，HBV DNA初始值高的患者更易出现HBV DNA水平自发性下降；而在HBeAg阳性患者中，HBV DNA初始值的高低与随后是否发生HBV DNA水平自发性下降无明确关系。无论HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，肝损害越严重，越易发生HBV DNA水平自发性下降。 ④发生HBV DNA水平自发性下降后可能出现再次上升、继续下降、保持原水平或上升后再下降等多种变化模式。

目录

文摘

英文文摘

第一章前言

第二章研究对象和方法

第三章结果

第四章讨论

第五章结论

参考文献

缩略词中英文对照表

致谢

原创性声明