肾移植术后糖尿病流行病学调查及其与维生素D受体基因多态性关系研究

摘要

第一部分肾移植术后住院期间新发糖尿病患病情况及相关危险因素分析 肾脏移植术后新发糖尿病(PTDM，：Posttransplant Diabetes mellitus)是术前无糖尿病病史，术后血糖升高并达到糖尿病诊断标准。在过去的数十年的时间里，随着术式的不断改良，配型的完善，免疫抑制剂方案的优化，肾脏移植手术的成功率显著提高，其中术后急性排斥反应及其他术后短期并发症较以往已大大减少。但是，在改善患者长期生存率方面医务工作者仍然面临严峻的挑战。PTDM作为术后的慢性并发症，对移植肾、受者的生存质量乃至生命构成了严重的威胁。肾移植术后的患者暴露于众多致糖尿病的危险因素之中，国外研究显示这部分特定人群新发糖尿病的发病风险要远高于普通人群，其人肾存活率较未罹患糖尿病的个体明显下降，心血管事件的发生明显增多。因此，研究肾移植术后患者糖尿病的患病情况和临床特点，寻找危险因素，及早发现高危人群进行定期随访检测，早期干预显得尤为重要和迫切。 1.研究对象： 入选标准：在1984～2006年在中山大学附属第一医院器官移植中心肾移植病区进行肾脏移植手术的患者。 剔除标准：包括年龄小于18岁，既往有糖尿病史，移植前高血糖，多器官移植病史，超急性排斥反应。 2.研究方法： 1)设计：横断面调查2)调查内容： 年龄，性别，肾衰原发病因，一级亲属2型糖尿病史等既往病史，供肾来源，移植前体质指数(BMI)，移植前空腹血糖，移植前血压、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL-c)、高密度脂蛋白(HDL-c)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)，移植后急性排斥反应(AR)、丙型肝炎(HCV)感染、巨细胞病毒(CMV)感染、免疫抑制剂方案、术后空腹血糖。 3)统计学处理： 正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验或方差分析，偏态分布计量资料表示为中位数(四分位间距)[M(Q)]，比较采用Mann-whitney U检验；计数资料以率或构成比表示，比较采用x。检验；Logistic回归分析筛选独立危险因素；P≤0.05认为差异有统计学意义。所有统计学分析在SPSS 11.0软件包中进行。 结果 1.基本资料特点：共收集病例2219例，剔除糖尿病肾病148人，其他肾病伴随有糖尿病30例，肝肾联合移植7例，18岁以下32人，术前空腹血糖≥7mmol/L者130例(除外DN和伴随糖尿病)。符合要求的病例共1872例。其中男：1220例，女：652例，男女比例1.9：1；年龄：42.33±11.60岁；住院时间：38(22，71)天。 2. 肾移植术后糖代谢异常情况：本研究发现在新的指南下肾移植术后新发糖尿病344例，患病率为18.4﹪，空腹血糖受损(排除术前已有空腹血糖受损15例)237例，患病率为12.7﹪，糖代谢异常共计581例，患病率为31.1﹪。 3.年龄、手术年份与肾移植术后糖代谢异常的关系：肾移植术后患者随着年龄的增长，移植术后糖尿病患病率是呈进行性增加(P=0.031)，术后空腹血糖受损的患病率也存在上升趋势，但无统计学意义。住院期间PTDM的患病情况在1998至2000年是一个转折点，在此之前逐年下降，01年之后略有上升(P=0.001)，术后空腹血糖受损的患病率存在上升趋势，但无统计学意义。 4.危险因素分析1)组间单因素分析：年龄≥50岁(P=0.043)，术前BMI≥25kg/m<'2>(P=0.043)，术前胆固醇(P=0.014)，甘油三酯(P=0.001)，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(P=0.037)，鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体(OKT3)(P=0.028)，硫唑嘌呤(AZA)(P=0.001)，急性排斥反应(P=0.001)，甲基强的松龙(MP)总剂量(P<0.001)的患者罹患移植后糖尿病的比率较对照组高。骁悉(MMF)(P=0.001)、盐酸地尔硫卓(P=0.022)的使用组肾移植后糖尿病的发生率下降。 2)多因素分析：经logistic多因素分析发现增龄(P=0.0492)、术前甘油三酯(P=0.005)，术后高MP总剂量(P=0.011)、他克莫司(FK506)(P=0.008)为PTDM发生的独立危险因素，MP总剂量与急性排斥反应存在交互作用，并有统计学意义。骁悉(P=0.028)与盐酸地尔硫卓(P=0.015)是PTDM发生的保护因素。 第二部分肾移植术后随访期间糖尿病患病率调查及与维生素D受体基因多态性关系研究 肾移植后糖尿病(PTDM，Posttransplant Diabetes mellitus)的病理生理包含了胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，其与2型糖尿病有相似之处，然而其起病特点又呈现出与2型糖尿病明显的不一致。住院期间由于手术应激，大量糖盐补液，大剂量免疫抑制剂的使用均导致了术后短时间内新发糖尿病的出现。出院之后，部分患者解除了应激和大剂量药物所致的暂时性高血糖状态，糖代谢可能恢复至正常，然而在接受长期的免疫抑制剂治疗，术后生活习惯的变化，以及可能的病毒感染之后，住院期间血糖正常及暂时性高血糖部分患者开始处于慢性高血糖状态。因此肾移植术后机体病理状态和干预因素的变化也造成了术后不同时期糖代谢状况的改变。 1.研究对象： 研究对象为我院器官移植中心肾移植病区进行肾移植手术，术后于我院肾移植科门诊随访的国内患者。入选剔除标准除第一部分所述之外，排除在我院以外其他单位进行肾移植手术的患者。 2.调查内容： 术后随访期间免疫抑制剂方案(超过6个月以上或出院后一直使用一种免疫抑制剂方案)，CMV感染情况，对每位未诊断为PTDM的患者进行OGTT筛查，留取血样标本。住院期间调查内容详见第一部分。 3.实验方法： 外周静脉血抽提基因组DNA，PCR-RFLP法确定VDR基因FokI位点的基因型，计算等位基因、基因型的分布频率在PTDM组和对照组中的分布，与基线及横断面调查资料合并后筛选PTDM发生的独立危险因素。 4.统计学分析： 正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。计数资料以率或构成比表示，基因型频率数据经Hardy-Weinberg平衡检验后，进行比较分析；率和构成比的比较采用x<'2>检验。logistic回归分析筛选独立危险因素；P≤0.05认为差异有统计学意义。所有统计学分析在SPSS 11.0软件包中进行。 结果 1.基本资料特点：本研究随访调查病例共210例，排除原发病为糖尿病肾病6例，无基线资料62例，术前空腹血糖≥7mmol/L 20例。共入组122例研究对象，男79例，女43例，男女比例1.8：1；年龄：38.27±12.39岁；随访时间：409(17，1391)天。 2. 肾移植术后患者糖调节异常的患病情况及糖代谢状况分布：本研究对所有122例患者进行了空腹血糖检测，9例患者空腹血糖≥7mmol/L，对97例空腹血糖未达到糖尿病诊断标准的患者进行了OGTT2小时检测(79.5﹪)。肾移植术后住院期间患者新发糖尿病22例，患病率为18.0﹪，术后随访时发现4例持续高血糖，余18例血糖转为正常，随访期间新发糖尿病14例，总的随访发现移植术后糖尿病18例，患病率为14.8﹪，单纯糖耐量受损(i-IGT，is01ated IGT)20例(16.4﹪)，单纯空腹血糖受损(i-IFG，isolated IFG)6例(4.9﹪)，IFG合并IGT 6例(占4.9﹪)，术后横断面调查糖代谢异常共计50例，患病率为41.0﹪。 3.所有观察对象基因型和等位基因的分布情况：105例患者的血样标本，VDR基因FF，Ff和ff基因型频数分别为39、47、20，分布频率分别为36.2﹪、44.8﹪、19.0﹪。F和f等位基因的分布频率为58.6﹪和41.4﹪。经卡方检验，本研究所有对象FokI基因型的检测值和预测值比较差异无统计学意义(X<'2>=1.351，P=0.509)，按检验水平a=0.05，可以认为该群体处于H-W平衡状态。 4.VDR基因FokI各基因型及等位基因在各组的分布：105例研究对象中，病例组(19TDM组)16例，对照组89例。VDR基因FokI各基因型(FF、Ff、ff)在PTDM组和对照组间比较有统计学差异(x<'2>=6.417，P=0.040)。将Ff和ff基因型合并为一组与FF基因型(Ff+ff vs FF)进行卡方检验发现PTDM在Ff+ff基因型中更容易发生(x<'2>=4.588，P=0.032)。对于等位基因的分析发现，PTDM组中f等位基因频率增加，F等位基因频率下降，呈现统计学差异(x<'2>=6.908，P=0.009)。 5.多因素分析：以PTDM作为因变量，经logistic回归分析提示增龄是术后PTDM的发生独立危险因素(OR=1.096，P=0.002)，未发现PTDM与术前BMI、术后急性排斥反应、FK506的使用、VDR基因FokI的Ff+ff的基因型有关。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略词表

第一部分肾移植术后住院期间新发糖尿病患病情况及相关危险因素分析

第一章前言

第二章对象与方法

第三章结果

第四章讨论

第五章结论

参考文献

第二部分肾移植术后随访期间糖尿病患病率调查及与维生素D受体基因多态性关系研究

第一章前言

第二章材料

第三章方法

第四章结果

第五章讨论

第六章结论

参考文献

致谢

原创性申明