环磷酰胺治疗风湿病致卵巢损伤中年龄与累积剂量的关系

摘要

背景与目的： 环磷酰胺是治疗风湿病中常用的、疗效肯定的免疫抑制剂，但其对绝经前妇女的卵巢毒性已引起广泛的关注。而目前风湿性疾病的预后已大有改善，加上社会进步，多数人对生活质量有更高的要求，更多女性不愿意以绝经的代价换取疗效。因此，在抗风湿治疗中注意保护卵巢功能显得日益重要。 环磷酰胺以破坏DNA分子使卵泡细胞死亡，对卵巢的损害是不可逆的、剂量依赖的。另一方面，卵泡数量随年龄持续下降，所以卵巢对环磷酰胺的耐受剂量随用药起始年龄的增加而减少。环磷酰胺必须在体内经肝微粒体细胞色素P450代谢为活性成分才能发挥作用。这些化学催化代谢酶的遗传差异可能影响环磷酰胺的活化程度，从而影响引起卵巢功能衰竭的发生差异。环磷酰胺对卵巢的损害常表现为月经紊乱，甚至闭经，伴绝经期激素水平改变。 国内外研究表明：用药起始年龄以及累积剂量是环磷酰胺导致卵巢功能衰竭的独立危险因素，但两者具体相应关系报道尚少。有学者提出“年龄(X)与环磷酰胺的卵巢危险剂量(Y)关系”假说[Y=(30-X)+8，X<30；Y＝8-(X—30)/2，X≥30]，有待进一步临床研究验证和修改。本文旨在研究在风湿病治疗中，环磷酰胺致卵巢损伤的用药起始年龄与累积剂量的关系，验证上述假说，按用药起始年龄推导环磷酰胺的卵巢耐受累积剂量，以更好指导临床使用环磷酰胺时保护卵巢功能。 对象与方法： 选2008年8月至2009年3月在中山大学附属第一医院风湿科门诊和住院，曾经使用或目前正在使用CTX的风湿免疫病患者。使用CTX前有月经来潮，使用CTX的起始年龄为14-45岁的女性病例。排除使用雷公藤制剂、GnRH—α、口服避孕药物的病例；及因其他原因(如下丘脑、垂体、子宫病变，以及卵巢其他病变、尿毒症等其他系统性疾病)或围绝经期导致月经不正常者。记录一般资料、使用CTX的起始年龄，给药方式，截至出现停经时CTX累积剂量，使用CTX前后的月经情况、停经时限，性激素水平测定。将出现继发性闭经，且E2<39pg/ml，FSH>40IU/L定义为卵巢功能衰竭。分为卵巢功能衰竭组及对照组2组。采用SPSS13.0统计软件包和MicrosoftOfficeExcel2003进行统计分析。 结果： 入选185例，卵巢功能衰竭组35例(18.92％)，对照组150例(81.08％)，对照组中27例出现月经紊乱，其中15例月经周期延长，12例月经量少，其中6例性激素水平表现为绝经期水平。有1例在用药过程中怀孕而人工终止妊娠。 口服，静脉，及静脉/口服序贯3种给药方式的卵巢功能衰竭发生率分别为18.99％，26.1g％，14.06％，P＝0.296。卵巢功能衰竭组与对照组的使用CTX的起始年龄分别为35.57±6.75岁，26.80±8.53岁(P<0.001)，CTX累积剂量分别为12.86±8.90g，9.94±7.92g(P＝0.057)。使用CTX的起始年龄段小于30岁，30-39岁，40岁以上的卵巢功能衰竭发生率分别为7％，33％，43％(P<0.001)，而不同CTX累积剂量(<10g，10-19g，20-29g，≥30g)的卵巢功能衰竭发生率无统计学差异(P=0.271)。 使用CTX的起始年龄、累积剂量及给药方式的OR值分别为1.142(P<0.001)，1.042(P＝0.054)，0.939(P=0.653)，当使用Logistic回归分析研究三者与卵巢功能衰竭的关系，三者的OR值分别为1.227(P<0.001)，1.125(P<0.001)，1.265(P=0.199)。可见用药起始年龄及累积剂量是CTX导致卵巢功能衰竭的独立危险因素，而且两者构成相互混杂，而给药途径并非CTX导致卵巢功能衰竭的独立危险因素。 卵巢功能衰竭组中使用CTX的起始年龄与累积剂量的rs=—0.444，P—0.008，使用CTX的起始年龄与导致卵巢功能衰竭的累积剂量呈负相关。回归分析：确定系数R2=0.264，模型的方差分析F=11.825(P＝0.002)；使用CTX的起始年龄(X)与CTX累积剂量(Y)回归方程为lnY9.265-1.966lnX。 验证“年龄与环磷酰胺的卵巢危险剂量关系”假说，敏感性94.29％，特异性65.33％。假阴性率5.71％，假阳性率34.67％。阳性似然比2.72，阴性似然比0.09，正确诊断指数0.60。X2=40.615，P<0.001，OR=31.096(95％CI7.176-134.753)。如果按假说分年龄限制环磷酰胺的累积剂量，可以避免94.29％的患者出现卵巢功能衰竭，低估34.67％患者的CTX卵巢耐受剂量，CTX累积剂量达到或超过假说的危险剂量出现卵巢功能衰竭的风险是少于假说危险剂量的31.1倍。此假说可作为指导临床估算CTX卵巢危险剂量的简便有效的方法。 结论： 1.本研究中环磷酰胺治疗风湿病的卵巢功能衰竭发生率为18.92％。用药起始年龄及累积剂量是环磷酰胺导致卵巢功能衰竭的独立危险因素。 2.环磷酰胺的卵巢危险剂量随用药起始年龄的增加呈减少的趋势。两者呈负相关，相关系数为—0.444(P＝0.008)。 3.使用CTX的起始年龄(X)与CTX累积剂量(Y)回归方程为lnY=9.265-1.966lnX；确定系数R2=0.264，F=11.825(P=0.002)。 4.“以30岁为界限，环磷酰胺累积剂量8g为卵巢的危险剂量。年龄每降低1岁，环磷酰胺可增加1g；年龄每增加2岁，环磷酰胺需要减少1g。”的“年龄与环磷酰胺的卵巢危险剂量关系”假说的敏感性94.29％，特异性65.33％，OR值31.096，可作为指导临床估算环磷酰胺卵巢危险剂量的较简便有效的方法。

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