生化网络中噪声信号的传播机制研究

摘要

系统生物学是研究生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质、小分子等)的构成，以及在特定条件下这些组分间相互关系的学科.这些相互关联的组分构成了具有不同功能的生化网络，如基因网络、信号转导网络和代谢网络等.由于生化分子的随机生灭和生化反应的离散性质，细胞内部过程是一个内在的随机过程.特别是，细胞内某些特定物种分子常常以低的拷贝数出现，导致这些分子浓度的随机波动或噪声.这些生物噪声对细胞内部过程有重要影响，例如，活性细胞内分子数目的波动可能影响细胞的生长和发育；对于调控网络而言，调控分子(如信号蛋白或转录因子)浓度的波动可能影响下游目标(如基因)的表达水平，导致群体细胞表现出形态多样性；转导过程中的噪声则可能妨碍信号转导的保真性甚至扰乱细胞记忆；代谢中间物(尤其是有毒的代谢中间物)分子水平的波动可能降低代谢的有效性，进而阻碍细胞的生长，等等.理解噪声信号在生物网络中是如何传播的是理解细胞内部过程的重要一步.本文从系统生物学和动力学的角度，通过数学建模、理论分析和数值模拟等环节，系统地研究了若干典型生物网络中噪声信号的传播机制问题，获得了噪声信号传播(简称为噪声传播)的一般规律，为理解细胞内部过程奠定了理论基础. 为了建立生物网络中节点物种之间更一般的波动关系，我们利用基于化学主方程的Ω—展开技术，扩充传统的线性噪声逼近(即静态线性噪声逼近)到动态线性噪声逼近.相对于静态线性噪声逼近，它刻画节点物种在系统静态处的波动关系，动态线性噪声逼近允许在系统宏观轨迹附近局部有效的分析解.这种分析解常常能给出节点上物种分子波动大小的更好刻画，以及这些波动是如何关联的.动态线性噪声逼近和静态线性噪声逼近一起为刻画生物网络中噪声传播规律奠定了理论基础. 应用线性噪声逼近方法，我们研究了三种类型的生物网络：基因调控网络、信号转导网络和代谢网络中的噪声传播.对于每种类型的网络，通过研究若干典型网络模块，包括数学建模、理论分析和数值模拟，我们揭示出噪声传播的一般机制.细化地，对于基因调控网络，通过研究两种典型的网络模块，我们发现基因表达过程的噪声传播满足加和规则；对于信号转导网络，若干网络模块的分析研究表明信号转导级联中的噪声传播在某些条件下也满足加和规则；对于代谢网络，几种典型结构的代谢网络的分析显示出在系统平衡态处具有波动独立性，即没有噪声传播.这些理论预测结果很好地和用Monte Carlo方法获得的数值模拟结果一致. 为了理解噪声信号在一般化生化网络中的传播机制，我们从酶促反应的角度，对上述三类网络提议一个统一反应模式，这里酶、信号和响应有着不同的理解，比如，对基因调控网络，mRNA为信号，蛋白质(产物)为响应，调控子被吸收到反应比率中；对于信号转导网络，酶为信号而产物为响应；对于代谢网络，上游底物为信号而产物为响应.应用这种统一反应模式，通过分析噪声传播机制，我们很好地解释了信号转导网络中噪声传播满足加和规则和代谢网络中没有噪声传播(蕴含着代谢网络中噪声传播不满足加和规则)这一似乎矛盾的结论.事实上，在这两种网络中，用来构成网络节点的物质不同：在信号转导网络中，视作网络信号的节点是酶，网络响应的节点是被酶激活的蛋白质(即酶促反应中的产物)，而在代谢网络中，视作网络信号的节点是底物，网络响应的节点是代谢产物. 本文主要分为六章，第一章介绍系统生物学中生物网络研究的一般知识；第二章介绍本文研究所需要的基本理论方法和数值方法；第三章除归纳和总结出国内外已有关于噪声传播的研究结果外，还应用线性噪声逼近方法分析了基因调控网络和信号转导网络中级联网络模块的噪声传播机制；第四章应用线性噪声逼近方法，分析获得了若干典型结构的代谢网络在系统平衡态处噪声不具传播性的结论；第五章在统一框架下，分析了基因表达、信号转导和代谢网络中是否存在噪声传播的加和规则，解释了关于不同生物网络中噪声传播结论并不矛盾的原因；最后一章总结了本文的主要工作，并对系统生物学中关于噪声传播可能值得进一步研究的问题作了分析和展望.

目录

文摘

英文文摘

论文说明：图表目录

声明

第1章绪论

1.1生物网络简介

1.2生物网络中的随机因素及噪声传播

1.3研究生物网络中噪声传播问题的意义及研究现状

1.4本文的主要工作

第2章分子随机波动的分析方法

2.1.化学主方程

2.1.1主方程的推导

2.1.2生化反应的动力学方程

2.1.3福克-普朗克方程、朗之万方程以及之间的关系

2.2线性噪声逼近

2.2.1静态线性噪声逼近

2.2.2动态线性噪声逼近

2.3随机模拟算法

2.4本章结束语

第3章级联网络中的噪声传播

3.1信号传送过程中的功率谱和噪声

3.1.1单信号情形

3.1.2耦合信号情形

3.1.3一般情形

3.1.4三种典型生化反应模块

3.2基因表达过程中的随机波动

3.3级联网络中的噪声传播

3.3.1生物网络中的级联结构

3.3.2朗之万方法分析蛋白级联网络中的噪声传播

3.3.3线性噪声逼近方法分析蛋白级联网络中的噪声传播

3.4实验测量基因网络中的噪声传播

3.5本章结束语

第4章代谢网络中的随机波动分析

4.1.代谢网络介绍

4.2酶动力学

4.2.1质量作用定律

4.2.2米氏动力学

4.2.3化学计量矩阵

4.3代谢网络中的噪声源

4.4排队论分析代谢网络中的噪声传播

4.4.1单节点情形

4.4.2线性途径

4.4.3相互作用的代谢途径

4.5线性噪声逼近分析代谢途径中的随机波动性

4.6本章结束语

第5章统一化分析生化网络构建子块中噪声传播的机制

5.1生化反应的统一模式

5.2信号转导网络中波动的关联性

5.3代谢网络中波动的独立性

5.4本章结束语

第6章总结与展望

6.1本文总结

6.2问题与展望

参考文献

攻读博士学位期间完成的论文

致谢