澳大利亚西澳洲与中国多发性硬化之比较：影像、免疫及遗传

摘要

研究背景：
　　 多发性硬化(MS)是中青年常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。目前病因及发病机制不详，但遗传及环境因素引起的机体免疫功能异常起重要作用。尽管近年来MS研究取得了许多令人瞩目的进展，但仍然存在许多疑难有待解决。本课题将从东西方MS患者临床，影像，免疫及基因方面对MS病因及发病机制进行探讨。
　　 目的：
　　 1、总结西方MS合并脊髓长病灶(LEM)患者的临床及影像学特征，并与视神经脊髓炎(NMO)患者相比较。
　　 2、研究西方MS患者核磁共振(MRI)脊髓病灶的特征。
　　 3、研究东方MS及NMO患者脊髓LEM病灶及线性病灶特点。
　　 4、研究西方MS及NMO疾病谱患者MRI下丘脑病灶特点。
　　 5、研究西方MS患者自身抗体(Abs)及自身免疫性疾病的发病率，以及与HLA-DRB1基因多态性的相关性。
　　 6、探讨西方与东方MS及NMO患者水通道蛋白—4(AQP4-IgG)抗体意义。
　　 7、探讨HLA-DRB1基因及其相互作用对MS发病年龄的作用。
　　 8、探讨HLA-DRB1基因多态性对MS脊髓病灶特征的影响。
　　 9、初步探讨HLAⅡ类基因与中国人MS易感性之间的相关性。
　　 方法：
　　 1、回顾性分析澳大利亚西澳州Perth脱髓鞘疾病数据库(PDDD)内西方MS及NMO合并LEM病灶患者的临床、MRI、电生理及实验室指标特点。
　　 2、252例连续的PDDD门诊西方MS患者于2008.01-2009.12进行头颅及全脊髓常规MRI序列及短Tau反转恢复(STIR)扫描。进一步对脊髓病灶MRI特征包括病灶数，定位，形态学以及病灶负荷等进行分析。
　　 3、对中山大学附属第三医院MS门诊及住院22例MS及29例NMO患者的临床及影像资料进行回顾性分析，并比较MS与NMO患者LEM病灶及线性病灶发生率及特征。
　　 4、对PDDD内105例西方MS患者(50例病情稳定患者，55例病情活动患者)行常规头颅MRI扫描(1.5 Tesla)，同时对12例LEM患者资料进行回顾性分析。进一步对存在下丘脑病灶的患者行血清AQP4-IgG抗体检测。
　　 5、对198例西方MS患者和188例正常对照人群检测血清抗核抗体(ANA)，抗过氧化物酶抗体(TPO)，AQP4-IgG抗体以及其它自身抗体，并对所有患者进行高分辨率HLA-DRB1基因分型。
　　 6、对西方MS合并脊髓LEM病灶，下丘脑病灶和普通MS患者，以及亚洲MS及NMO患者血清AQP4-IgG抗体进行检测，并研究抗体与临床相关性。
　　 7、对PDDD数据库内461例高加索MS患者进行高分辨率、4位点HLA-DRB1基因分型，并研究HLA-DRB1基因多态性与MS发病年龄之间的相关性。
　　 8、对252例来自PDDD数据库的连续MS患者于2008.01-2009.12进行了全脊髓MRI扫描及高分辨率HLA-DRB1基因分型。对脊髓病灶特征包括病灶数，定位，形态以及病灶负荷进行分析，并进一步研究病灶特征与HLA-DRB1基因多态性之间的相关性。
　　 9、对所有HLAⅡ类基因多态性与中国人MS易感基因相关性研究的论文进行搜索，并对相关文献进行综述并讨论。
　　 结果：
　　 1、在PDDD数据库内983例有完整临床及影像资料的脱髓鞘疾病患者中，共发现26例LEM患者，其中包括传统型MS(CMS)13例，NMO7例，孤立LEM6例(单相病程1例，复发病程5例)。大部分CMS患者LEM病灶位于低颈段(C4-C7)，明显区别与NMO及复发型LEM(relapsing LEM，RLEM)(p＜0.05)，后两者病灶主要位于胸段脊髓。在脊髓横断面上，所有6例孤立LEM患者病灶均位于脊髓中央或者占据整个脊髓，71％NMO及69％MS患者LEM病灶位于脊髓中央。26例LEM患者平均发病年龄为37.1岁(range18-63years)，其中CMS患者发病年龄显著低于其他疾病患者(30.6；P＜0.05)。LEM患者的临床残疾程度变化显著，但总体而言NMO残疾高于CMS，NMO患者最后一次随访平均EDSS为8.0，而CMS为5.1(p＜0.05)。
　　 2、209例(82.9％)西方MS患者出现脊髓病灶，其中129例为多部位(颈胸段)病灶，64例病灶局限于颈段，15例局限于胸段，1例位于圆锥。188例患者出现局灶性病灶，21例患者表现为弥散性病灶。共有786个局灶性病灶，平均病灶数目为4.2±2.8/patient(range1-16)；其中602个病灶位于脊髓外周，184个病灶位于脊髓中央。绝大多数病灶(666)为圆形或卵圆形病灶，但有120个病灶(65/188患者)为基底部位于脊髓周边的楔形病灶。多数病灶(94.5％，743/786)在MRI矢状位上长度不超过1个脊髓节段，35个病灶长度超过2个节段，8个病灶超过3个节段。临床上，患者EDSS评分与脊髓萎缩(r=-0.35，p＜0.0001)，弥散性病灶(r=0.18，p=0.01)，以及是否出现脊髓病灶(r=0.14，p=0.03)显著相关。
　　 3、LEM病灶在中国NMO的发生率显著高于MS(72.4 vs22.7％，p＜0.001)。在脊髓MRI横断位上，93.1％(27/29)NMO患者病灶位于脊髓中央灰质，而MS患者脊髓病灶主要位于脊髓周边白质(72.7％，16/22)。NMO患者线性病灶的发生率显著高于MS(48.3 vs0％，p＜0.001)。在NMO组，34.5％(10/29)患者线性病灶位于延髓，10.3％(3/29)患者从延髓延伸至脊髓，3.8％(4/29)患者位于脊髓。
　　 4、13.3％西方MS患者出现下丘脑病灶，而LEM患者无一例出现。下丘脑病灶发生率在病情活动组高于稳定组，但差别无统计学意义(18.2 vs8.0％，p=0.13)。下丘脑病灶患者MRI颅内病灶负荷高于无病灶患者。所有下丘脑病灶患者AQP4-IgG抗体阴性。
　　 5、MS组总Abs发生率高于正常对照组，但两者之间差别无统计学意义。MS组ANA和TPO抗体的发生率及血清涕度与正常对照没有差别；ANA核型没有差别，但是核仁型ANA以及anti-Ro60抗体仅出现在MS组。所有MS患者AQP4-IgG抗体为阴性，仅有1例复发性脊髓病患者该抗体阳性。HLA-DRB1*1501与Abs阳性及阴性的MS患者均有相关性，但其它HLA-DRB1等位基因与Abs没有相关性。
　　 6、西方MS患者AQP4-IgG阳性率低，与LEM脊髓病灶及下丘脑病灶没有明显相关性；而亚洲NMO患者AQP4-IgG阳性率高于MS患者，且与线性病灶及脊髓LEM病灶相关。
　　 7、HLA-DRB1*1501基因对MS发病年龄无影响，但HLA-DRB1*0801携带者临床发病年龄延迟。HLA-DRB1*1501与HLA-DRB1*0801相互作用与MS早发有相关性，而HLA-DRB1*0401与HLA-DRB1*0801相互作用将导致MS迟发。
　　 8、MS患者脊髓总病灶数与HLA-DRB1*1501无相关性，但与DRB1*0701以及DRB1*1104基因显著相关。DRB1*1501基因与弥散性病灶具有相关性，呈现剂量—效应关系，并与MS残疾评分相关。DRB1*0701与颈段脊髓病灶数目显著相关，并与脊髓楔形病灶相关；DRB1*1104及DRB1*0102与胸段脊髓病灶数目相关。DRB1*11的亚型DRB1*1101及DRB1*1104与脊髓病灶长度显著相关。没有发现基因相互作用对脊髓病灶特征产生影响。
　　 9、HLA-DRB1*1501可能并非中国MS易感基因，而DRB1*0901对南方人种MS有保护作用。HLA-DQB1基因对中国MS易感性作用不明显，而HLA-DPB1*0501基因有可能是中国MS另一易感基因。
　　 结论：
　　 1、LEM可出现在西方MS及NMO患者，或者单独出现；LEM患者临床表现多样化。
　　 2、MS患者脊髓病灶常见，脊髓病灶特征与MS患者临床表现紧密相关。
　　 3、中国MS患者LEM病灶及线性病灶发生率远低于NMO患者，MS与NMO脊髓病灶特征存在差异。
　　 4、西方MS患者可以出现下丘脑病灶，且下丘脑病灶与AQP4-IgG抗体无明显相关性。
　　 5、本研究未能证实以往认为MS患者Abs及自身免疫反应增强的报道，因此初步推断西澳大利亚MS患者体液免疫反应无明显异常。
　　 6、AQP4-IgG抗体在东西方MS患者发病机制中的作用不同，抗体产生与不同遗传免疫背景有关。
　　 7、HLA-DRB1位点上基因的相互作用影响MS临床发病年龄，高分辨率HLA基因分型在MS基因研究中起重要作用。
　　 8、HLA-DRB1基因多态性对MS脊髓病灶特征起重要作用，并可能对MS残疾产生影响。
　　 9、中国MS患者HLA易感基因与西方人种不同，有必要进一步行包含单倍体型分析在内的基因分析。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一部分 中西方多发性硬化影像学研究

序言

第一章西方多发性硬化脊髓长病灶

第二章西方多发性硬化脊髓病灶特征

第三章东方多发性硬化脊髓长病灶及线性病灶

第四章多发性硬化下丘脑病灶

第二部分多发性硬化免疫学研究

序言

第一章西方多发性硬化自身免疫研究

第二章东西方多发性硬化水通道蛋白-4抗体研究

第三部分东西方多发性硬化HLA基因研究

序言

第一章HLA基因相互作用对多发性硬化发病年龄影响

第二章HLA基因多态性与多发性硬化脊髓病灶相关性

第三章 中国多发性硬化HLA基因多态性Meta分析

讨论

参考文献

附录

致谢