复方牛胎肝提取物干预2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察及肝脏脂肪含量的相关因素探讨

摘要

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是遗传-环境-代谢应激相关性的肝脏疾病，在病理上包括单纯性脂肪肝及其演变而来的脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化等类型。近年来研究发现，NAFLD是由代谢异常引起的一种慢性肝病，其与肥胖、脂代谢紊乱、高血压和糖代谢异常等多种代谢紊乱密切相关。
　　 NAFLD的患病率逐年上升，目前已成为欧美国家慢性肝病最常见的一种。在我国NAFLD的患病率也呈快速增长趋势，上海和广东两地脂肪肝的患病率分别为17％、15％，NAFLD已成为健康体检人群肝酶学异常的常见原因。NAFLD虽为常见病，但以往对它的危害认识不足而疏于治疗。近年来随着对NAFLD研究的不断进展，人们认识到它的危害除了进展到脂肪性肝炎、肝硬化而致的肝功能损害甚至肝衰竭，还增加心脑血管事件发病风险。而2型糖尿病(T2DM)合并NAFLD的患者血糖更难控制，心脑血管疾病的发病风险更高。因此，加强对T2DM伴NAFLD患者的NAFLD诊断及治疗非常重要。
　　 NAFLD诊断及定量的金标准是组织病理学诊断，但由于肝活体组织检查属于有创检查，多数患者难以接受。而在影像学方面，常用的脂肪肝检查手段包括：B超诊断、CT诊断及质子磁共振波谱(1H-MRS)。肝脏B超检查以其无创伤性、无放射损伤、价格低廉及省时等优点成为初筛脂肪肝的首选检查方法，广泛用于脂肪肝的流行病学调查，以及监测脂肪肝的发展过程，用于指导治疗，但其只能作出定性诊断。CT检查由于变异大，价格昂贵，增加患者暴露于放射线的风险，而且只能对脂肪肝做出半定量的诊断，在临床上应用并不多。质子磁共振波谱(1H-MRS)是一种无创的肝脏脂肪定量检查的方法，它是目前为止，临床上唯一一种实时、在体、无损伤、准确的定量检测肝脏脂肪含量的技术手段。研究表明，利用1H-MRS方法测定肝脏脂肪含量，与组织学检查结果有很好的相关性。目前国外发表的关于NAFLD的大部分临床与基础研究均采用1H-MRS作为测定肝脏脂肪含量的手段，而国内开展1H-MRS的并不多。
　　 NAFLD的治疗主要包括：防治原发病或相关危险因素，有指导的饮食及运动疗法，应用调脂药、胰岛素增敏剂、细胞保护剂、抗氧化剂等药物治疗，肝移植等。
　　 但目前NAFLD仍缺乏特效异的治疗药物。NAFLD治疗仍以去除病因、纠正代谢紊乱、积极治疗原发病为主。
　　 复方牛胎肝提取物片(商品名为安珐特)是一种源自天然的经SFDA批准的治疗脂肪肝的药物。其主要成分是牛胎肝提取物、维生素B12和肌醇。牛胎肝提取物内含有胰岛素样生长因子1(IGF1)、成纤维细胞生长因子(FGF)等多种细胞因子。它可以通过IGF1、FGF等细胞因子及肌醇的作用，诱导肝细胞及线粒体膜的聚糖蛋白受体，提高ATP合成酶的活性，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，增加能量合成；促进脂肪积聚，促进脂肪酸β一氧化，加速脂肪分解，从而起到改善脂肪肝的作用。
　　 复方牛胎肝提取物片在动物实验及临床应用中显示能安全有效地治疗脂肪肝，但相关的报道不多，而其应用于T2DM伴NAFLD患者的临床研究就更少。本研究拟分两部分来探讨：1.探讨复方牛胎肝提取物片对T2DM伴NAFLD的疗效及安全性，观察复方牛胎肝提取物片干预12周后肝功能(ALT、AST)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C、FFA)、血糖(HbA1c、FPG、PPG)、内脏脂肪素(visfatin)、胰岛素抵抗性、胰岛β细胞功能及肝脏影像学的变化。2.探讨肝脏脂肪含量与糖脂代谢、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的关系。
　　 第一部分复方牛胎肝提取物干预2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察
　　 研究目的: 探讨复方牛胎肝提取物对T2DM伴NAFLD患者脂肪肝的疗效及安全性。
　　 研究方法:
　　 1.研究对象
　　 1.1入选标准
　　 ①符合T2DM诊断标准；
　　 ②近1个月降糖治疗方案无改变;
　　 ③B超诊断脂肪肝。
　　 1.2排除标准(如病人符合以下任何一条标准，将被排除在试验之外)
　　 ①有饮酒史，饮酒折含乙醇量男性每周≥140g，女性每周≥70g；
　　 ②有病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；
　　 ③近1个月使用了减肥药、抗氧化剂及护肝药等；
　　 ④肝肾功能不全者；
　　 ⑤冠心病、急慢性心功能不全；
　　 ⑥孕妇及哺乳期女性；
　　 ⑦急性感染性疾病及手术或其他应激情况。
　　 2.观察指标
　　 2.1人体参数测量
　　 体重指数、腰围、腰臀比、体脂肪率
　　 2.2生化指标
　　 ①肝功能(ALT、AST)
　　 ②血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C、FFA)
　　 ③血糖(HbA1c、FPG、PPG)
　　 2.3口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验——胰岛素抵抗性及胰岛β细胞功能评估
　　 口服82.5克含一分子水葡萄糖，分别抽取0、30、60、90、120分钟血测定血糖和胰岛素。
　　 2.3.1胰岛素抵抗性
　　 ①基础状态胰岛素抵抗采用稳态模型法评估(HOMA-IR)
　　 ②肝脏胰岛素敏感性指数(HIR)
　　 ③糖负荷后胰岛素敏感性采用Matsuda指数来评估(M-SI)
　　 2.3.2胰岛β细胞功能
　　 ①基础状态胰岛素分泌采用稳态模型法评估(HOMA-βF)
　　 ②早期时相胰岛素分泌(EISI)
　　 ③晚期时相胰岛素分泌(LISI)
　　 2.4炎症指标
　　 visfatin(采用ELISA方法)
　　 2.5影像学检查
　　 (1)肝脏B超检查
　　 (2)磁共振波谱分析(1H-MRS)：测肝脏脂肪含量。
　　 3.统计学分析
　　 正态分布资料数据均以均数±标准差表示，非正态分布计量资料通过自然对数(Ln)转换为正态分布后采用均数±标准差表示；正态分布资料同组前后比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验；行双侧检验，P值显著性水平均为0.05；软件采用SPSS13.0。
　　 结论:
　　 1.复方牛胎肝提取物对血糖控制稳定的T2DM伴NAFLD患者脂肪肝治疗无明显疗效。
　　 2.口服复方牛胎肝提取物(80mg每天3次12周)安全性、耐受性良好。
　　 第二部分肝脏脂肪含量的相关因素探讨
　　 研究目的: 探讨肝脏脂肪含量与代谢指标的相关关系。
　　 研究方法:
　　 1.研究对象
　　 选择第一部分中进行1H-MRS检测的治疗组11例，对照组5例T2DM伴NAFLD患者治疗前后共32人次作为研究对象。
　　 2.观察指标：同第一部分。
　　 3.统计学分析
　　 正态分布资料数据均以均数±标准差表示，非正态分布计量资料通过自然对数(Ln)转换为正态分布后采用均数±标准差表示;非正态分布资料经对数转换后进行分析。以肝脏脂肪含量为因变量，其他指标为自变量，采用Pearson相关分析示得相关系数。行双侧检验，P值显著性水平均为0.05；软件采用SPSS13.0。
　　 结论:
　　 肝脏脂肪含量与肥胖、肝功能、甘油三酯及胰岛素抵抗性密切相关，其中体脂含量与基础状态胰岛素抵抗性是肝脏脂肪含量的独立影响因素。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：中英文对照表

声明

前言

第一部分 复方牛胎肝提取物干预2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的临床观察

研究目的

研究对象与方法

结果

讨论

结论

第二部分 2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪含量的相关因素分析

研究目的

研究对象与方法

结果

讨论

结论

创新性与局限性

参考文献

综述(已发表)：抵抗素与炎症、动脉粥样硬化研究进展

致谢