老年认知障碍高场强三维定量磁共振成像乳头体体积测量及神经病理学研究

摘要

认知功能障碍是老化相关疾病的常见症候群,严重影响老年人的生活质量。阿尔茨海默病(AD)是最常见的导致老年认知功能障碍的疾病。据估计,我国AD病人总数已超过500万,位居世界第一位,占伞世界所有患病人数的1/4,而且,随着我国人口老龄化进程的加快,这个数宁将更为庞大。人口老化加速,痴呆患病率上升,是我国目前和将来必然面对、同时也是必须着力去解决的社会问题,研究老化及老化相关的认知功能障碍等医学和社会问题,任务迫切。
　　 目前无确诊AD的实验室检查金标准,AD的临床诊断主要依靠排除法,确诊AD有赖于活检或尸检脑组织的病理检查。特定区域、特征性的脑组织结构改变始终为AD发病机制、早期诊断研究所关注,高场强MRI技术的应用提高了活体脑组织结构体积测量的准确性。通过MRI定量体积测量证实,脑组织结构改变与AD的发病及临床症状相关,为AD的诊治提供了帮助；另一方面,健康老年人脑结构的增龄性改变在部位、幅度、进程方面均与AD存在较多重叠,这也使得运用MRI指标对AD进行诊断变得困难。阐明生理与病理性变化的结构改变差异,寻找生理上保守而病理上敏感的脑组织结构区、从而相应地提高结构性影像诊断方法的敏感性和特异性显得尤为必要。
　　 乳头体(MB)属边缘系统,是Papez环路的重要组成部分,与记忆的形成、保持等生理功能密切相关,乳头体损伤可导致记忆功能减退尤其是近记忆障碍。尽管已有广泛的针对阿尔茨海默病局限性脑萎缩的研究,乳头体是否发生体积改变,这方面的研究国内未见报道,国外少量的研究报道之间却存在着较大的结果和结论差异。本研究的总体设想足:利用高场强三维定量MRI成像系统,测量和观察中国成人不同年龄组乳头体体积,以及其在导致老年认知功能障碍的常见疾病中的变化,分析乳头体体积变化与老年认知功能障碍发病及记忆功能损害等常见临床症状的相关性,探讨乳头体体积测量对于老年认知障碍的诊断价值,并运用神经病理学研究方法观察AD患者乳头体病理变化特征,从结构和功能改变的角度探讨乳头体与老年认知障碍的内在联系,为进一步认识脑的老化及老化相关的认知功能障碍提供理论参考。本研究由如下四部分组成。
　　 第一章成人乳头体体积的高场强三维定量磁共振成像测量及其在不同年龄组的变化研究
　　 目的:探索和建立高场强三维定量磁共振成像技术测量乳头体体积的方法,观察乳头体体积在不同成人年龄组的变化特征。
　　 方法:健康成年受试者51名(男27,女24),按年龄分为青年(20-39岁)、中年(40-59岁)、老年(>60岁)三个年龄组,所有观察对象接受MRI检查测定乳头体体积:GE公司SIGNA 3.0T Horizon磁共振成像系统,标准头线圈,3D-SPGR序列,T1WI成像,扫描参数:TR 25ms,TE 3ms,反转角9°,矩阵256×192,视野(FOV)22cm×22cm,层厚1.0mm,连续扫描,在冠状位、矢状位同步监视下,以鼠标手动逐层勾画轴位各层面乳头体的边缘及轮廓,计算其面积,以面积乘以层厚得出体积,各层体积相加即为该侧MB体积,以颅腔容积校正,经计算得出两侧MB标准化体积。运用统计学方法比较各年龄组MB体积,及组内左右侧乳头体体积差别,分析乳头体体积改变与性别、年龄、身高、体质量指数、利手、受教育程度、简易智能状态检查(MMSE)评分之间的关系。
　　 结论:
　　 1、高场强磁共振三维成像人工定界体积测量方法操作简单,测量结果精确度高,重复性好,适用于乳头体体积的定量研究；
　　 2、健康成人乳头体体积左右对称,与性别、利手、教育程度、身高、体质量指数、民族、职业、婚姻状况等均无相关关系；
　　 3、健康成人乳头体体积随增龄而减小,这一变化趋势仪出现于老年期,提示乳头体是生理上保守、结构稳定的脑组织结构,发挥重要的神经功能；
　　 4、健康老年人乳头体萎缩与年龄无线性相关关系,提示乳头体体积随增龄发生的变化并非直线性持续、渐进的过程,萎缩程度、速度均可能存在个体异质性；
　　 5、健康老年人乳头体萎缩进程缓慢,程度轻微,与MMSE评分无相关关系,不影响老年人认知功能,属正常老化性脑组织结构改变。
　　 第二章 阿尔茨海默病与轻度认知功能障碍患者乳头体体积变化的高场强三维定量磁共振成像研究
　　 目的:观察阿尔茨海默病患者乳头体体积的改变,分析乳头体体积改变在阿尔茨海默病发病和疾病进展过程中的作用,探讨乳头体体积测量对于阿尔茨海默病的诊断价值。
　　 方法:轻、中度AD患者29例,健康老年对照(AC)者20例,轻度认知功能损害(MCI)对照者21例,乳头体体积测量方法同本文第一章。主要观察指标:各组MB体积,AD、MCI组内左右侧MB体积比较,AD、MCI组MB体积与性别、病程、MMSE评分的相关性。
　　 结论:
　　 1、阿尔茨海默病患者乳头体体积缩小,这种选择性脑组织萎缩与增龄引起的生理性脑结构变化不同,萎缩程度重,进展速度快；
　　 2、AD患者乳头体呈左、右两侧不同步的非对称性萎缩现象,左侧乳头体萎缩较右侧严重；
　　 3、与海马、内嗅区皮质体积测量相比较,高场强MRI三维成像定量测量乳头体体积作为AD的诊断指标具有较高的敏感性和特异性；
　　 4、AD患者乳头体萎缩呈性别差异,女性乳头体萎缩程度较男性重；
　　 5、AD患者乳头体萎缩与MMSE评分相关:左侧及两侧平均乳头体体积与MMSE评分呈正相关,两侧乳头体体积差值与MMSE评分呈负相关,右侧乳头体体积与MMSE评分无相关性,推测左侧乳头体萎缩以及两侧乳头体不对称性改变可能与AD发病、病情进展及认知功能进行性减退相关；
　　 6、AD患者乳头体萎缩与病程不相关,提示乳头体病理损伤并非匀速进展型变化,萎缩程度和进程在不同患者个体差别较大,具有异质性；
　　 7、轻度认知功能障碍患者也见乳头体体积减小,但这种变化与生理性脑组织萎缩无显著差异,乳头体萎缩并非MCI的特征性脑组织结构改变,但可能是预测MCI患者向AD转变的敏感指标。
　　 第三章 阿尔茨海默病和血管性痴呆患者乳头体体积改变与记忆功能障碍相关性的研究
　　 目的:观察和分析AD患者乳头体体积改变与记忆功能障碍的相关性,探讨乳头体体积定量测量对于AD、血管性痴呆(VD)两种不同类型认知功能障碍的鉴别诊断价值。
　　 方法:阿尔茨海默病(AD)组、老年对照(AC)组观察对象来源同本义第二部分,另选取同期就诊的血管性痴呆(VD)患者26名为对照,各组观察对象均接受乳头体体积测量及韦氏记忆量表-修订版(甲式)(WMS-RC)测评。主要观察指标:各组左侧、右侧及两侧平均乳头体体积,WMS-RC各分测验分值及量表总分、记忆商值。比较各组乳头体体积差别及WMS-RC分值差别,分析乳头体体积与WMS-RC分值相关性。
　　 结论:
　　 1、AD记忆功能障碍涉及的范围较VD及正常老化所致记忆功能减退广泛,受损的记忆功能包括长时记忆、短期记忆、瞬时记忆等多个方面,呈现全面性的记忆功能减退；
　　 2、AD记忆功能损害以逻辑记忆、数字广度、视觉记忆、成对联想学习、图片再认等近记忆功能减退最为明显,记忆功能损害程度亦较血管性痴呆严重；
　　 3、AD乳头体萎缩与涉及图形、逻辑概念、联想的记忆功能损害相关,提示人类乳头体的生理功能可能与抽象概念的联系、抽象记忆的形成过程有关。
　　 4、AD乳头体损害导致记忆功能障碍,乳头体萎缩越严重,记忆功能障碍程度越重,损伤涉及的范围越广泛:
　　 5、AD乳头体改变呈非对称性萎缩,而VD乳头体未见此类改变,结构性损害的差异提示,AD与VD的认知功能下降,可能存在着不同的病理过程及不同的神经生物学背景:
　　 6、乳头体体积非对称性改变是AD发病和病程进展过程中的特征性病理环节,是记忆功能障碍的早期神经影像学特征。乳头体体积定量测量可用于AD、VD的鉴别诊断。
　　 第四章 阿尔茨海默病乳头体改变的神经病理学研究
　　 目的:观察AD患者乳头体的病理改变,探讨乳头体改变与AD发病及病理过程的关系。
　　 方法:阿尔茨海默病患者(AD组)尸检脑组织标本5例、同期住院非因神经系统疾病或营养障碍、代谢性疾病死亡的老年对照(AC组)脑组织标本3例、非老年对照(NC组)脑组织标本3例,乳头体内侧核区石蜡切片,分别行HE、Bielschowsky及β淀粉样蛋白(BA)、神经元核抗原(NeuN)、神经丝蛋白(NF)免疫组织化学染色,光镜观察,比较各组切片染色镜下所见。
　　 结论:
　　 1、AD患者乳头体呈现明显的体积减小和左右非对称性萎缩；
　　 2、AD患者乳头体呈现严重的神经细胞脱失,数目减少,并可见淀粉样物质沉积,这与AD患者脑部其它易感部位的特征性病理改变相一致,说明乳头体病变与AD发病过程密切相关；
　　 3、AD患者乳头体内侧核区见变性坏死的神经末梢呈弥散性分布,不同于经典的老年斑的特征性病理改变,提示其形成过程和形成机制可能不同于脑其它组织结构；
　　 4、AD患者乳头体内侧核区神经元核抗原减少,提示神经元损伤程度重；
　　 5、AD患者乳头体内侧核区神经丝蛋白表达减少,提示组织细胞生物合成、代谢和转运功能障碍,也是乳头体特征性病理改变导致AD发病及病程进展的重要因素。

目录

文摘

英文文摘

前言

参考文献

第一章 成人乳头体体积的高场强三维定量磁共振成像测量及其在不同年龄组的变化

1.1 对象与方法

1.2 结果

1.3 讨论

小结

参考文献

第二章 阿尔茨海默病与轻度认知功能障碍患者乳头体体积变化的高场强三维定量磁共振成像研究

2.1 对象与方法

2.2 结果

2.3 讨论

小结

参考文献

第三章 阿尔茨海默病与血管性痴呆乳头体体积改变与记忆功能障碍相关性的研究

3.1 对象与方法

3.2 结果

3.3 讨论

小结

参考文献

第四章 阿尔茨海默病乳头体改变的神经病理学研究

4.1 材料与方法

4.2 结果

4.3 讨论

小结

参考文献

全文总结

附图

附录1

附录2

附录3

附录4

中英文缩略词对照表

就读研究生期间发表的论文

统计学证明

致谢