经直肠高能聚焦超声治疗局限性前列腺癌的回顾性分析

摘要

研究背景:世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二位。2007年，上海市疾病预防控制中心报道的男性前列腺癌发病率为11.81/10万人，居男性恶性肿瘤的第五位。随着人口预期寿命的延长和前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen PSA)检测运用的不断增加，越来越多的男性被诊断为前列腺癌，而在新诊断为前列腺癌患者中，70％仅局限于前列腺，可能适合行治愈性治疗。这其中根治性前列腺切除术和外放射照射治疗是标准的治疗方式，由于术后存在严重的并发症（如尿失禁、勃起功能障碍、尿漏等），部分患者拒绝接受此治疗方式。HIFU由于其微创性，适用于早期局限性及晚期前列腺癌，并可用于前列腺癌其它方式治疗失败后的挽救性治疗。
　　 高能聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)是20世纪末才发展成熟的高新技术。经直肠HIFU治疗仪是一种热能治疗系统，该系统特有的适合泌尿外科使用的直肠超声探头，可在直肠腔内将高能聚焦超声聚焦于病灶区，利用超声波的穿透性、方向性、聚焦性好的特点，在计算机控制下，使病灶区器官和组织瞬间产生不可逆性热凝固性坏死，将病灶区器官和组织在重叠的三维空间范围内进行消融。热效应产生的局部高温所致肿瘤细胞凝固性坏死是HIFU的主要作用机制。通过热疗机的定位系统，使治疗系统产生的高频超声波定向聚焦，使焦点落在肿瘤部位，从而使声能迅速被组织吸收转化为热能，瞬间在局部产生70～100℃的高温，造成肿瘤组织的凝固性坏死。机械效应是指体内受到超声作用的组织细胞高速来回振动，强烈变化的力学作用可以引起细胞溶解、细胞功能改变、DNA大分子降解及酶变性等。当超声强度过高时，组织暴露于声波从而不断发生压缩及膨胀，产生气泡，这些气泡相互作用并开始剧烈振动，产生空化效应，以致气泡破裂产生快速气流从而破坏细胞膜。受到挤压的组织，对于声波或是吸收或是反射，这样组织和固体物质对于液体介质反应不同，从而产生相对运动及剪切作用而破坏细胞膜。
　　 另外，HIFU也会诱导细胞发生程序性死亡。细胞程序性死亡也许是HIFU的一种重要的迟发性生物效应。通过降低前列腺癌肿瘤细胞分泌的免疫抑制细胞因子的产生和提高分泌免疫促进因子，能在一定程度上提高去势术后前列腺癌患者的机体抗肿瘤功能。
　　 经直肠HIFU治疗前列腺癌有以下优点:1、无切口、超微创，可称为“无血手术”;2、可重复使用，特别适合手术后有局部复发或晚期前列腺癌的姑息性治疗;3、手术简便易行，有望成为一种简单门诊手术;4、经直肠HIFU能破坏原发灶肿瘤，对尚无转移的局限性前列腺癌可起到局部减瘤作用，利用其免疫效应、联合内分泌治疗等方法，可提高整体治疗效果。
　　 目前运用于治疗前列腺癌的HIFU设备有2种:Sonablate(USA)和Ablatherm(France)。Ablatherm可用于以下3种治疗模式:初级处理、再次HIFU治疗和挽救性治疗。Sonablate设备对手术台无特殊要求，患者取截石位，在治疗参数设置上更灵活，它可以随时调整焦距长度、超声能量及传递到目标组织的功率，并且可通过在水平面及矢状位上使用低能量、实时成像和计算机软件程序监督组织变化，从而使术者根据不同患者的前列腺及前列腺癌情况，实施合适的治疗。
　　 经直肠HIFU在治疗时，通常需要在脊柱麻醉或是全身麻醉下进行，通过在直肠置入超声传感器产生声能并使能量在目标组织聚焦，通过其作用机制协调，最终目标是产生重叠损伤致使肿瘤细胞死亡，从而使全腺得到治疗。术后常常需要在尿道或是耻骨上穿刺造瘘留置导尿管。目前，治疗用的超声频率一般在1～4MHz，焦点声强≥1000W/cm2，每点聚焦时间在4～5s，由此产生的焦点温度可达到70℃以上，而细胞在70℃时的杀灭时间仅为0.25s，故能有效地破坏肿瘤细胞。
　　 在关于HIFU作为前列腺癌初级治疗的文献报道中，随访时间为6个月～6.4年。在大部分的报道中，HIFU治疗后3～6个月PSA达到最低值，其中61％～91％的患者PSA≤0.5ng/ml，术后经直肠前列腺穿刺阴性率为68％～93.4％，HIFU治疗后肿瘤控制效果良好。
　　 所有文献报道术中无不良反应，术后常见并发症包括膀胱出口梗阻、尿失禁、附睾炎、泌尿系感染，临床表现轻微;严重的并发症尿道直肠瘘发生率最高为4.0％，当然也有1例患者治疗后随访中死于急性心肌梗死的报道。
　　 对于根治性前列腺切除术治疗、外放射照射、粒子植入治疗失败复发的患者，行挽救性HIFU治疗能收到良好的临床效果。同样，文献报道冷冻治疗、外放射照射、腹腔镜根治性前列腺切除术对于治疗前列腺癌HIFU初级治疗失败的患者，获得一定临床效果。经直肠HIFU治疗并不影响其它治疗方式对前列腺癌的治疗。
　　 目的:总结文献关于HIFU治疗局限性前列腺癌的原理及临床研究报道，回顾性分析我院运用HIFU治疗局限性前列腺癌的临床结果，探讨HIFU治疗局限性前列腺癌的可行性和安全性，为局限性前列腺癌提供一种可选择性治疗方法。进行Cox生存分析，探讨影响HIFU术后2年生化无复发生存率(biochemical free survival rate，BFSR)的因素。
　　 方法:应用CNKI中文数据库、中国生物医学文献数据库和PubMED外文数据库进行文献检索，据检索结果总结HIFU治疗局限性前列腺癌的机制和临床效果。回顾性分析2002年12月至2009年10月间对临床诊断为局限性前列腺癌的85名患者分为低危、中危和高危组行Sonablate500型经直肠HIFU治疗，术前收集患者一般资料，包括患者年龄、诊断前列腺癌时PSA值和HIFU治疗前是否行短期抗雄激素治疗，HIFU术后第6月和第12月进行经直肠前列腺穿刺活检。PSA检查在术后第3月、6月、12月和24月进行。记录患者住院期间及随访期间的并发症。前列腺癌生化复发定义为PSA值高于最低值2ng/ml。所有计量资料采用X±S表示，治疗前低危、中危和高危组间年龄和HIFU治疗前行短期抗雄激素治疗病例数行完全随机设计资料的方差分析。治疗前后PSA值比较采用重复测量的方差分析，术后2年生化无病生存率、术后PSA最低值小于或等于0.5ng/ml病例数所占各组百分率和术后6月、12月前列腺穿刺阴性率采用多个独立样本非参数x2检验。生存分析先用Kaplan-Meier法计算术后2年BFSR累积生存率，用Log-Rank法进行生存率显著性检验，进行单因素分析，有统计学意义后应用Cox模型进行多因素分析，确立影响预后的独立因素。运用SPSS13.0统计软件进行分析，P＜0.05为有统计学意义。
　　 结果:
　　 1.HIFU导致组织坏死的原理主要有热效应、机械效应、空化效应和辐射作用，热效应产生的局部高温所致肿瘤细胞凝固性坏死是HIFU的主要作用机制。HIFU也会诱导细胞发生程序性死亡，并能在一定程度上提高去势术后前列腺癌患者的机体抗肿瘤功能，且能降低前列腺癌肿瘤细胞分泌的免疫抑制细胞因子的产生，治疗后能提高机体抗癌免疫力。
　　 2.世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二位。2007年，上海市疾病预防控制中心报道的男性前列腺癌发病率为11.81/10万人，居男性恶性肿瘤的第五位。随着人口预期寿命的延长和PSA检测运用的不断增加，越来越多的男性被诊断为前列腺癌，而在新诊断为前列腺癌患者中，70％仅局限于前列腺，可能适合行治愈性治疗。这其中前列腺癌根治术和放射治疗是标准的治疗方式，由于术后存在严重的并发症，部分患者拒绝接受此治疗方式。高强度聚焦超声由于其微创性，适用于早期局限性及晚期前列腺癌，并可用于前列腺癌其它方式治疗失败后的挽救性治疗。
　　 3.文献报道局限性前列腺癌HIFU治疗后3～6个月PSA达到最低值，其中61％～91％的患者PSA≤0.5ng/ml，术后经直肠前列腺穿刺阴性率为68％～93.4％，术后5年生化无病生存率为30％～70％;
　　 4.所有文献报道术中无不良反应，但术后并发症发生率报道差异较大，膀胱出口梗阻12.0％～25.6％，泌尿系感染发生率16.0％～23.8％，尿失禁、附睾炎报道最高发生率分别为12％和7.6％，严重的并发症尿道直肠瘘发生率最高为4.0％，当然也有治疗后随访中死于急性心肌梗死的报道。
　　 5.本研究平均随访24.3月（范围7-45月），本研究显示，HIFU术后3月、6月、12月PSA水平与治疗前比较明显下降（F=2487.4，P＜0.001），术后患者PSA最低值≤0.5ng/ml达到77.6％(66/85)，其中低危、中危、高危组分别为91.2％(31/34)、83.3％(30/36)和33.3％(5/15)(各组间比较F=20.978，P＜0.001)。
　　 6.术后第6个月、第12个月穿刺阴性率分别72.9％(62/85)和51.8％(43/83)，其中6月和12月在低危、中危、高危组分别为91.1％(31/34)、72.2％(26/36)、33.3％(5/15)（组间比较x2=17.453，P＜0.001）和79.4％(27/34)、41.1％(14/34)、13.3％(2/15)（组间比较x2=22.490，P＜0.001）2年BFSR达到57.8％(48/83)，其中低危、中危、高危组分别达到91.2％(31/34)、50.0％(17/34)、0％（组间比较x2=36.233，P＜0.001）
　　 7.单因素生存分析显示，术前患者不同年龄段、术前是否使用短期内分泌治疗，其术后2年BFSR无统计学差异(P＞0.05);术前各组不同危险因素、不同手术治疗时间段和术后PSA最低值是否≤0.5ng/ml，其术后2年BFSR差异均有统计学意义（P＜0.001）将单因素分析具有统计学意义的3个指标进行多因素Cox回归分析:按选入变量≤0.05、剔除变量＞0.1的标准得出:术前各组危险因素为影响术后2年BFSR的独立预后因素(回归系数B=1.388，P＜0.001)
　　 8.本研究术后所有患者未出现因并发症死亡的病例，并发症轻度血尿25例，予以药物抗炎、止血等治疗，均在1周内消失;有15例发生短暂性尿潴留，药物治疗后排尿顺畅，3例反复尿潴留药物治疗效果不理想者行经尿道前列腺电切术，术后排尿顺畅;10例患者出现附睾炎，住院期间予以药物治疗后治愈;2例短暂性尿失禁，予以盆底功能锻炼后恢复控尿功能;1例(1.2％)患者术后出现尿道直肠瘘，不需手术治疗。
　　 结论:
　　 1.经直肠HIFU治疗局限性前列腺癌有效，对于低危和中危局限性前列腺癌，经直肠高能聚焦超声能获得良好的肿瘤控制效果，特别对于低危组;而对于高危组局限性前列腺癌，单一的经直肠高能聚焦超声治疗肿瘤控制效果不理想。
　　 2.术前各组危险因素（不同PSA值）为影响术后2年BFSR的独立预后因素，随随访时间延长，高危组生存率下降速度最快，低危组生存率下降最慢，中危组居中。
　　 3.术前短暂（1个月）内分泌抗雄激素治疗对HIFU治疗局限性前列腺癌术后2年BFSR无影响。

目录

摘要

第一章 前言

第二章 对象与方法

一 病例入选标准

二 经直肠HIFU

三 资料收集

四 术后随访

五 统计学方法

第三章 结果

一 患者一般资料(见表1)

二 HIFU治疗后PSA值的变化．

三 HIFU治疗后前列腺穿刺结果。

四 生存分析

四 并发症

第四章 讨论

第五章 综述

第一节 男性前列腺癌及其治疗

第二节 HIFU的治疗原理

第三节 HIFU的设备及技术

第四节 HIFU治疗局限性前列腺癌的文献报道

参考文献

攻读学位期间成果

致谢

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