质子泵抑制剂用于肝硬化患者的疗效评估

摘要

背景和目的:
　　 肝硬化(cirrhosis)是我国常见疾病和主要死亡病因之一，是一种以慢性肝细胞损伤为原因，肝组织弥漫性纤维化，假小叶和再生结节形成为特征，临床上有多系统受累，肝功能损害和门静脉高压症为主要表现，晚期出现上消化道出血、肝性脑病、肝细胞癌等严重并发症的慢性肝病。目前肝纤维化的治疗有抗纤维化的治疗和并发症的治疗。前者主要有针对病因的治疗及针对肝纤维化本身的治疗，病因治疗仍是目前最有效的抗纤维化治疗。后者主要是针对一般症状及晚期并发症的对症治疗，延长生存期和改善生活质量。而阻断、逆转肝纤维化进展等针对疾病本身的治疗基于对肝纤维化机制认识的深入。肝纤维化的发生机制是近年来的研究热点之一，目前国内外主流观点认为肝脏星状细胞(HSC)是产生肝脏细胞外基质的主要细胞，HSC的激活是肝纤维化发生机制的中心环节，HSC的激活有多种细胞及因子参与，可将其大致分为起始和扩展两个阶段。起始阶段:当肝实质细胞受损伤时，肝细胞、内皮细胞、Kupffer细胞及血小板均可通过旁分泌作用激活星状细胞。这些细胞释放的多种细胞因子通过相应的细胞内信号传导通路活化一系列的核转录因子。间质的损伤则破坏了血窦下的功能性基底膜（Ⅳ型胶原纤维、层黏连蛋白及硫酸乙酰肝素），同时大量纤维性胶原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型）沉积在Disse腔隙形成致密的基底膜，导致肝窦毛细血管化(sinusiod capillarozation)，这不仅可促进肝星状细胞的激活，也进一步加重了肝细胞与血液的物质交换障碍。扩展阶段:经过激活的起始阶段，在正常状态下“静止”的HSC获得了一系列新的表型:增殖性、收缩性、趋化性、纤维增生、纤维降解、视黄酸类丢失、释放细胞因子等，被激活的HSC即被称为肌成纤维样细胞(myofihroblast-like cells)，它们不仅继续受旁分泌途径的调控，且能通过自分泌效应维持和扩展其激活状态。结果是HSC大量增殖、活化，并产生大量细胞外基质，而对细胞外基质的降解相对或绝对不足，最终导致纤维化。因此，目前认为肝纤维化向肝硬化发展是集细胞变性、炎症、凋亡、坏死和再生，胶原纤维增生和降解等为一体的复杂交错的病理生理过程。同时，肝脏具有强大的再生能力，其过程包括启动、进展和终止三个关键性阶段，其中肿瘤坏死因子(TNF-α)、肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子(TGF)及凋亡机制参与调控。肝脏再生还会受到很多体内激素及药物的影响，如促进肝脏再生的有胃泌素、前列腺素、胰岛素等。此外，该过程还受肝脏血流、残存肝细胞量及机体营养状态等肝脏和整个机体生理状态的影响。非针对病因的抗纤维化治疗已成为目前该领域的研究热点，但多数仍处于试验研究阶段，经过临床研究者较少，证明临床有效者更少，有必要寻找一些经济、有效的药物，为抗肝纤维化治疗提供更多选择。
　　 质子泵抑制剂(PPI)通过抑制壁细胞的质子泵来阻断胃酸分泌，被公认为治疗胃酸相关性消化性疾病的最佳选择。有学者发现某些PPI能使部分肝切除鼠的肝脏占体重百分比(LRR)及肝细胞分裂指数(MI)显著地升高。某些PPI还能影响体内胃泌素、前列腺素、生长因子等的合成，并通过其他一些机制，在抗炎抗氧化、抗纤维化、促进细胞再生等方面表现出积极的作用。目前质子泵抑制剂上述作用已经被动物或临实验证实，但PPI用于抗肝纤维化治疗的临床研究甚少，因此我们将PPI应用于肝硬化患者，比较、分析PPI治疗组与非PPI治疗组患者治疗后肝功能、凝血功能、肝脏影像学、临床症状、并发症及血清胃泌素、肝细胞生长因子、前列腺素等指标的变化，以明确PPI对肝硬化患者的疗效及其相关机制，为肝硬化患者的治疗提供一些借鉴。
　　 方法:
　　 1、病例选择
　　 纳入标准:
　　 ①有病毒性肝炎、长期大量饮酒等可致肝硬化的有关病史;
　　 ②B超或CT提示肝硬化并或不并内镜发现食管胃底静脉曲张;符合以上两项或有肝活组织检查见假小叶形成，且分期符合2000年病毒性肝炎防治方案肝硬化的临床诊断标准。
　　 排除标准:
　　 ①＜18岁;
　　 ②孕妇或哺乳期妇女;
　　 ③不能或不愿提供知情同意或不能遵守实验要求者;
　　 ④合并心、肺、肾等重要脏器功能不全/衰竭不能配合治疗者;
　　 ⑤临床发现恶性肿瘤（特别是原发性肝癌）或血液系统疾病;
　　 ⑥入院时合并他其严重并发症（严重肝性脑病、上消化道大出血、肝肾综合征等）;
　　 ⑦入院前1周内用过质子泵抑制剂或以往因酸相关性疾病长期大量使用质子泵抑制剂者。
　　 收集了2010年7月～2011年11月我院消化内科住院的肝硬化患者共55例，采用随机区组设计，遵循随机、对照、重复原则，将患者分为实验组和标准对照组，其中实验组27例，对照组28例，两组患者入院时性别、年龄、肝硬化病因、症状、并发症、Child-Pugh分级、肝功能、凝血功能、肝脏血流动力学及血清胃泌素、肝细胞生长因子、前列腺素等指标比较经相应统计学证明无显著差异，实验组与对照组分组均衡，两组资料具有可比性。
　　 2、实验方法
　　 实验观察时间为3周，两组患者均使用常规护肝药物治疗，实验组加用PPI:泮托拉唑钠80 mg/次，静脉滴注，2次/d。两组患者在治疗之前及期间每周进行资料收集:
　　 (1)肝功能:白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、转氨酶(ALT)、胆碱酯酶(CHE)、纤维连接蛋白(FN);
　　 (2)凝血功能:凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值（INR）;
　　 (3)肝脏血流动力学:门静脉内径(DPV)、最大血流速度等(Vmax);
　　 (4) Child-Pugh分级;
　　 (5)治疗前后患者乏力、纳差、腹水等临床症状的改变情况;
　　 (6)观察期内主要并发症如肝性脑病(HE)、肝肾综合征(HRS)、自发性腹膜炎/腹腔感染(SBP)的发生及其转归情况;
　　 (7)血清胃泌素(GAS)、肝细胞生长因子(HGF)、前列腺素(PG)。
　　 3、统计学分析
　　 本研究中计数资料采用两个独立样本率的x2检验及R×C表资料的x2检验。计量资料以(X)±s表示，采用独立样本T检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义，使用SPSS13.0软件进行统计分析。
　　 结果:
　　 实验组与对照组对比，患者治疗后1、2、3周ALB水平变化无统计学意义。实验组患者治疗后2、3周TBIL水平均低于对照组，差异均有统计学意义:27.37μmol/L±13.18μmol/L vs42.13μmol/L±25.03μmol/L(P=0.009),24.73μmol/L±10.68μmol/L vs43.36μmol/L±19.76μmol/L(P=0.000)。治疗1周后，实验组患者的ALT水平较对照组低为:34.22 u/L±22.31 u/L vs53.21 u/L±30.78 u/L(P=0.012); CHE较对照组高:3566.05±834.96 u/L vs2968.18±945.83 u/L(P=0.016)。但实验组FN水平与对照组相比并无统计学差异。治疗后两组患者组间对比:1、2、3周PT、INR、DPV、Vmax均无统计学差异。实验组、对照组患者血清胃泌素均明显高于正常人，但两组比较并无明显差异。实验组患者治疗后1周的HGF水平高于对照组，差异有统计学意义(P=0.007)。两组患者血清前列腺素水平对比无明显差异(P＞0.05)。治疗3周后，实验组患者腹水、乏力、纳差等临床症状缓解均比对照组明显，缓解率为分别为:88.2％ vs61.1％(P=0.0(0)7);82.4％ vs40.0％(P=0.000);66.7％ vs28.6％(P=0.013)。实验组与对照组组患者HE、SBP、HRS等严重并发症对比无统计学差异。治疗3周后实验组患者Child-Pugh评分降低较对照组明显:7.25±0.46 vs9.07±1.86（P=0.000）。实验组与对照组Child-Pugh分级降低率明显高于对照组（P=0.002）。
　　 结论:
　　 PPI应用于肝硬化患者，可降低患者转氨酶、胆红素，提高胆碱酯酶水平，促进肝功能修复，临床上可缓解黄疸、乏力、腹水、纳差等症状，且并未增加自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症的发生率，亦未见其他明显不良反应，降低患者Child-Pugh分级，使患者受益。证明质子泵抑制剂有减轻肝细胞损害，保护残存肝细胞，促进肝细胞再生的作用，其机制与PPI抗氧化损伤、消炎、提高HGF水平促进肝细胞再生等作用有关。PPI对肝硬化患者的血清GAS、PG水平均无影响。

目录

摘要

前言

一、肝硬化的定义、特征、治疗、肝功能评价及其病理生理基础

二、质子泵抑制剂(PPI)与抗肝纤维化治疗

材料和方法

1、病例选择

2、研究方法

3、主要仪器及试剂检测方法

4、统计学分析

结果

1、两组患者肝功能指标变化情况对比

2、两组患者凝血功能变化情况对比

3、两组患者肝脏血流动力学变化情况对比

4、两组患者治疗后胃泌素、肝细胞生长因子及前列腺素对比

5、两组患者症状变化情况对比

6、两组患者并发症对比

7、两组患者Child-Pugh分级变化对比

讨论

1、PPI与肝硬化患者血清TBIL、ALT的关系

2、PPI与肝硬化患者血清CHE、HGF的关系

3、PPI与肝硬化患者血清GAS、PG的关系

4、PPI治疗肝硬化患者的临床疗效。

5、小结

全文总结

参考文献

综述

中英文缩略词对照表

攻读学位期间发表的论文

致谢

声明

统计学证明