血浆D-二聚体与年龄等影响因素的相关性研究

摘要

研究背景和目的：
　　 血浆D-二聚体(D-dimer，DD)是纤维蛋白在凝血因子(XIII)a作用下产生的交联纤维蛋白经血浆纤溶酶降解作用后的终产物之一，是继发性纤维蛋白溶解特有的标志物。D-二聚体因其水平长期保持稳定，有较长的半衰期，可以抵抗体外激活，少有在健康人体内升高，成为血栓性疾病（如肺栓塞和深静脉血栓）的排外性诊断、溶栓治疗的监测、急性主动脉夹层形成的预测及癌症转移的重要检测指标。
　　 既往研究表明，影响血浆D-二聚体的因素主要有:年龄、血浆胆固醇水平、甘油三酯、肌酐水平、血沉、血红蛋白含量及体重指数，以上这些因素是影响血浆D-二聚体水平的危险因素。并随年龄增长而出现增高，分析原因是因为体内炎性前状态、胆固醇和甘油三酯含量等脂质物质升高、贫血和肥胖。这些因素干扰了D-二聚体对血栓性疾病诊断评价。显而易见，应用D-二聚体检测指标排除老年人肺栓塞的价值受到一定的限制。既往研究证实，对于年龄小于40岁的患者，检测D-二聚体排除肺栓塞的机率是60％;而对于年龄大于80岁者，其排除肺栓塞的机率仅为5％。依此Rene'eADouma等进行了多中心回顾性研究，旨在建立一个与年龄相关的D-二聚体的临床界值。对于年龄大于50岁的患者，调整后排除肺栓塞诊断的D-二聚体临界值=(年龄×10)μg/L。应用调整后的临界值，能更有效地排除老年人肺栓塞诊断。HaasFJ等研究结果显示，对于年龄大于60岁的深静脉血栓的患者，将750mg/L作为D-二聚体临界值，其阴性预测值达到100％，但不同的检测方法特异性不同，STALiatest是48.5％，Tina-quant是60.6％，Innovance是49.2％。
　　 研究目的是探讨血浆D-二聚体水平随年龄变化规律，如结论与国外一致，进一步研究何因所致。目前，关于影响老年人D-二聚体增高的因素，多数研究着重从物质代谢、炎症状态、遗传学角度展开调查研究，本研究以凝血、纤溶及内皮因素为切入点，采用横断面研究分析影响老年人D-二聚体增高的因素。
　　 方法：
　　 此研究包括两部分内容:第一部分，研究对象为2009年6月至2009年12月在海军总医院健康体检人群。纳入标准:①年龄≥18岁;②符合SENIEUR草案关于健康成年人的标准。排除标准:①恶性肿瘤病史;②出凝血疾病;③服用抗凝药及相关影响凝血和纤溶的药物;④近3个月内有活动性心脑血管疾病和慢性充血性心力衰竭;⑤近半年有手术史;⑥有慢性阻塞性肺疾病，肺炎;有败血症和严重的感染倾向;⑦有肝肾疾病，包括糖尿病等各种原因继发的肾脏疾病;⑧妊娠妇女。符合标准的有164例，年龄32-90岁，男∶女=132∶32。对每一受检者进行如下检测:全血细胞分析、血清肝、肾功能检测、血浆纤维蛋白原和D-二聚体（乳胶增强免疫比浊法）水平。统计学方法:组间比较用单因素方差分析，组内多重比较用Bonferroni检验;Pearson相关进行双变量相关分析;多分类Logistic回归分析D-二聚体与各指标的相关性。
　　 第二部分，研究对象为2011年3月至2011年11月在海军总医院体检的老年人。纳入标准:①年龄≥60岁;②符合中华老年医学会1995年对提出的10条建议。排除标准:①肝肾疾病，包括糖尿病等各种原因继发的肾脏疾病;②恶性肿瘤病史;③出凝血疾病;④败血症和严重的感染倾向;⑤近3个月内有活动性心脑血管疾病;⑥慢性阻塞性肺疾病;⑦需服用抗凝药及相关影响凝血和纤溶的药物;⑧慢性充血性心力衰竭;⑨近半年内有手术史。符合标准的有132例老年人，年龄60-91岁，男∶女=68∶64。血浆D-二聚体的参考范围0-232ng/ml，试验组（D-二聚体高于参考范围上限）66例，对照组（D-二聚体在参考范围内）66例。用医生工作站查询观察对象一般情况、病史、吸烟史、高血压、糖尿病、冠心病;实验室信息系统查询纤溶系统(D-二聚体、纤溶酶原、组织纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂抑制物-1)，凝血系统（活化部分凝血酶时间、血浆凝血酶原时间、纤维蛋白原）及血管内皮损伤（血管性血友病因子和血栓调节蛋白）。统计学方法:根据计量资料特点两组间比较分别采用t检验或非参数检验，计数资料采用x2检验;偏相关分析各变量之间关系。
　　 结果：
　　 第一部分研究结果:一、各年龄段D-二聚体分析:根据年龄将观察对象分为四组，即:≤49岁组、50-59岁组、60-69岁组和≥70岁组，进行单因素方差分析:四个年龄组间有显著性差异(P=0.001)。≤49岁组和50-59岁组相比，两者D-二聚体水平无差异(P=1.000)，表明60岁以下D-二聚体保持稳定;60-69岁组和≥70岁组与其它三组两两相比，均有显著性差异（P＜0.05），说明60岁以上D-二聚体随年龄增长而增高，老年组D-二聚体水平较中青年组升高。二、D-二聚体与年龄相关与回归分析:D-二聚体总体不符合正态分布，经log10转化后符合正态分布，logDD与年龄相关(r=0.38，P=0.001)，回归方程为logDD=1.38+0.01×年龄。三、根据FreddyTita-Nwa等研究和本实验室D-二聚体参考范围上限值，将164例健康成年人D-二聚体为三组，即:DD＜100ng/ml组、100-232ng/ml组和DD＞232ng/ml组，行多分类Logistic回归分析影响D-二聚体升高的因素。年龄、性别和纤维蛋白原是D-二聚体增高的危险因素。DD＜100ng/ml组和100-232ng/ml组年龄的优势比（oddsratio，OR）:1.048，95％可信区间(confidenceinterval,CI):1.010-1.087,P=0.013;性别(OR:2.828,95％CI:1.095-7.304,P=0.032);纤维蛋白原（OR:2.367，95％CI:1.152-4.865，P=0.019）。DD＜100ng/ml组和DD＞232ng/ml组年龄（OR:1.142，95％CI:1.084-1.204，P＜0.001），性别（OR:13.516，95％CI:1.229-148.701，P=0.033），纤维蛋白原(OR:3.082，95％CI:1.244-7.634,P=0.015)。
　　 第二部分研究结果:一、老年人血浆D-二聚体增高组与正常组纤维蛋白原、血管性血友病因子抗原和血栓调节蛋白水平分析:纤维蛋白原、血管性血友病因子和血栓调节蛋白水平存在统计学差异(P=0.001，P=0.0002和P=0.008)，试验组纤维蛋白原、血管性血友病因子和血栓调节蛋白水平高于对照组。二、老年人试验组与对照组一般情况（年龄、性别、吸烟、舒张压、收缩压、体重、高血压、糖尿病和冠心病）分析:两组间仅年龄有显著性差异(P=0.0003)，试验组高于正常组;余均无显著性差异（P＞0.05）。三、在固定变量年龄的情况下，分别对D-二聚体水平与纤维蛋白原、血管性血友病因子、血栓调节蛋白偏相关分析:logDD与纤维蛋白原偏相关系数为0.187(P=0.034)，相关关系显著，相关程度不密切;logDD与血管性血友病因子偏相关系数为0.450(P＜0.001)，相关关系显著，相关程度密切;logDD与血栓调节蛋白偏相关系数为0.301(P=0.025)，相关关系显著，相关程度一般。四、老年人血浆D-二聚体增高组与正常组血浆纤溶酶原、组织纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活剂抑制物-1无显著差异(P＞0.05)。
　　 结论：
　　 健康人血浆D-二聚体水平随年龄增长而增高，≤60岁组D-二聚体浓度无明显差异，≥60岁组D-二聚体随年龄增长而上升，与年龄呈线性相关，且正相关。多分类logistic回归分析，以血浆D-二聚体＜100ng/ml为参照水平，发现年龄、性别和纤维蛋白原是其水平增高的危险因素。提示D-二聚体随着年龄的增长或纤维蛋白原水平的增高而增高，健康女性血浆D-二聚体增高的风险大于男性。
　　 进一步分析≥60岁人群D-二聚体增高与一般情况（性别、体重、吸烟、收缩压、舒张压）、慢性病（高血压、糖尿病和冠心病）、纤溶系统（纤溶酶原、组织纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂抑制物-1），凝血系统（活化部分凝血酶时间、血浆凝血酶原时间、纤维蛋白原）及血管内皮损伤（血管性血友病因子和血栓调节蛋白）间的关系。D-二聚体增高组年龄、纤维蛋白原、血管性血友病因子和血栓调节蛋白均高于正常组，余均无差异。固定年龄变量，D-二聚体分别与纤维蛋白原，血管性血友病因子、血栓调节蛋白显著相关。与血管性血友病因子相关密切。推测老年人D-二聚体增高与血管内皮损伤有关。
　　 老年人D-二聚体增高是困扰临床诊治疾病的重要问题之一，常常干扰临床对疾病的正确判断。本课题发现健康人血浆D-二聚体水平随年龄增长而增高。并对形成的原因进行探讨，发现D-二聚体增高的原因与内皮因素的相关。因此检测D-二聚体对于预测老年人内皮损伤有一定的临床价值，同时血管内皮损伤是老年人多种疾病的危险因素。临床上对于D-二聚体升高的老年人，可据情况给予保护血管内皮治疗。

目录

摘要

前言

一 D-二聚体检测方法与临床应用

二 影响D-二聚体增高的因素

第一部分 健康人血浆D-二聚体变化规律及影响因素

一 资料与方法

二 结果

三 讨论

四 结论

第二部分 老年人D-二聚体增高的因素研究

一 资料与方法

二 结果

三 讨论

四 结论

全文小结

参考文献

缩略词简表

成果

致谢

声明

统计学审稿证明