直肠异常隐窝灶在高分辨率数字染色内镜下的伺机性筛查及相关风险因素研究

摘要

研究背景和目的：
　　 大肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居恶性肿瘤第二位，早期多无症状，出现症状时多为大肠癌中晚期且有转移，尽管外科手术和化疗方案不断革新，进展期大肠癌患者的生存率依旧很差，预防大肠癌发生的有效措施之一就是早期诊断并治疗大肠癌癌前病变。
　　 大肠癌的发生大体上有两个模型:一是大肠息肉—腺瘤—癌，二是异常隐窝灶—大肠癌（denovo学说）。Denovo学说的提出首先得益于Bird在老鼠大肠癌变模型中发现大肠异常隐窝灶，同时依赖于消化内镜技术的不断进步与改革，使得包括异常隐窝灶在内的微小病变特别是平坦型和平坦凹陷型病变能在体内被识别。通过20多年来在分子遗传学、病理特征、流行病学、内镜特征等方面的大量研究，异常隐窝灶是最早被识别的大肠癌前病变逐渐被大多数人所接受，但是异常隐窝灶被认为是一组非同源性的病变，一些与大肠癌的发生相关，可能另一些却与之无关。
　　 关于异常隐窝灶的风险因素的研究结果差别较大，且样本量较小，多为单因素分析。研究异常隐窝灶的风险因素有助于对其更加深刻的了解，同时可以通过与大肠癌的风险因素相比较，从而能在一定程度上说明两者有无关联。
　　 经过数十年的发展，大量新型内镜技术如NBI、FICE、i-scan等先后应用于临床，大大提高了病变的检出率，在靛胭脂、亚甲蓝等染料辅助下并结合腺管分型技术能及时预判病理性质。新近发明的高分辨率数字染色内镜(i-scan)具有两大功能:高分辨率和数字染色技术，较NBI和FICE操作简便。本研究试图用高分辨率数字染色内镜伺机性筛查直肠异常隐窝灶，并预判其性质，以组织病理学结果为金标准，探讨高分辨率数字染色内镜筛查直肠异常隐窝灶的价值，从而寻找新的大肠癌癌前病变筛查简单快捷有效的方法。同时通过问卷调查分析年龄、性别、伴发大肠息肉或肿瘤、阿司匹林服用史、吸烟史、饮酒史、大肠癌家族史、身体质量指数(BMI)共8个风险因素与直肠异常隐窝灶检出率的关系，然后经多因素logistic回归分析筛选出直肠异常隐窝灶的相关风险因素。
　　 研究方法：
　　 1.选取2011年3月至2011年8月于南方医科大学第三附属医院消化内镜中心行伺机性全结肠镜检查的患者，以其直肠为观察对象，即退镜15cm处至肛门齿状线之间肠段。所有患者均签署知情同意书并经过医院伦理委员会批准。纳入标准:年龄18岁以上，不论有无肠道症状。排除标准:有结肠镜检查禁忌症者，如严重心肺疾病、休克、腹主动脉瘤、近期心肌梗死者;急性腹膜炎、肠穿孔者;精神失常不能配合者。
　　 整个结肠镜检查共需要两个有经验的内镜医师完成，采用“背靠背”的检查方案。首先将结肠镜送达回肠末端，然后退镜至15cm时开始用HD模式仔细观察直肠粘膜直到肛门齿状线，计数所观察到直肠异常隐窝灶数目，然后第二位不知检查结果的内镜医师使用HD+i-scan模式再次退镜观察相同肠段，计数直肠隐窝灶数目，对所有患者按1:1的比例随机分配检查顺序。在患者签字同意取活检情况下每例患者随机取1块异常隐窝灶行组织病理学检查，在取标本前首先储存异常隐窝灶的内镜图像（血管V、腺管P以及大肠C模式）供分析，参考结合kudo腺管分型预测直肠异常隐窝灶的病理性质。
　　 采用SPSS13.0进行统计分析，P≤0.05认为差异有统计学意义。计量资料结果均数以(x)±s表达。比较HD和HD+i-scan所观察到的异常隐窝灶数目有无差异用前后测量数据的方差分析。以组织病理学为金标准，用卡方检验验证高分辨率数字染色内镜预判病变性质的灵敏度和特异度，运用κ系数和McNemar检验HD+i-scan预判异常隐窝灶的性质与病理诊断的符合情况。
　　 2.对所有行高分辨率数字染色内镜伺机性筛查的患者进行问卷调查。问卷内容包括人口统计学信息、性别、年龄、身高、体重、吸烟、饮酒情况，阿司匹林服用史，大肠癌家族史，有无伴大肠息肉或肿瘤。由1名研究人员专门负责患者基本信息的问卷调查并记录。
　　 关于直肠异常隐窝灶的有无及数目的多少以HD+i-scan模式结果为准。
　　 应用身体质量指数(BMI)来衡量肥胖程度，计算方法为体重(kg)/[身高(m)]2，定义如下:体重过轻BMI＜18.5，健康体重18.5≤BMI＜24，超重24≤BMI＜28，肥胖BMI≥28，由于考虑到我国实际情况，与世界卫生组织以西方人群的研究数据为根据制定的分类标准略有差异。
　　 每天吸烟1支以上持续6个月以上者视为吸烟。饮酒定义为每周饮用酒精含量高于30g，距问卷调查时已经2年未饮酒者为已戒酒。过去1年内每周至少服用1次阿司匹林视为服用阿司匹林。大肠癌家族史阳性指与调查者有血缘关系的一级、二级亲属有患大肠癌者。
　　 采用SPSS13.0软件进行统计分析，P≤0.05认为差异有统计学意义。不同风险因素直肠异常隐窝灶检出率的比较用x2检验。应用二分类Logistic回归分析从众多因素中筛选出对直肠异常隐窝灶有显著意义的风险因素。
　　 结果：
　　 1.高分辨率数字染色内镜在伺机性筛查直肠异常隐窝灶中的应用价值
　　 2011年3月至2011年8月共有502例患者行结肠镜伺机性筛查，其中有428例大于18岁患者签字同意而纳入本研究，其中男性220例，占51.4％，女性208例，占48.6％。年龄最小为20岁，最大为84岁，平均年龄46.72±15.474岁，其中40-49岁人群组样本人数最多，为109例，占25.5％。
　　 高分辨率数字染色内镜下能清晰的观察异常隐窝灶，可见与周围正常肠粘膜组织有清楚的界限，腺管开口增大，多呈圆形或卵圆形，上皮层较周围正常粘膜厚，主要分为两型，一型是平坦稍隆起型(Ⅱa)，另外一型是平坦型(Ⅱb)。
　　 使用HD模式共发现异常隐窝灶数目为553个，就总体筛查人群而言平均1.29±2.423个，使用HD+i-scan模式共发现异常隐窝灶1024个，筛查人群平均2.39±3.984个，发现最多者有23个（HD模式发现最多异常隐窝灶为15个），较单用HD模式发现另外的25例对象有异常隐窝灶。以HD+i-scan为准，发现伺机性筛查人群中40.4％有异常隐窝灶，其中40-49岁组人群组异常隐窝灶检出率为60.6％。HD+i-scan模式和HD模式直肠异常隐窝灶的检出率不同(F=134.405，P＜0.001)。
　　 以组织病理学为金标准，高分辨率数字染色内镜预判异型直肠异常隐窝灶的灵敏度为47.1％，特异度为96.8％(x2=42.128，p＜0.001)。HD+i-scan模式预判异常隐窝灶性质与组织病理学诊断的吻合系数κ=0.490，P＜0.001。
　　 2.直肠异常隐窝灶的相关风险因素研究
　　 共371例患者完成问卷调查，其中男性192例，占51.8％，女性179例，占48.2％。年龄跨度为20-84岁，平均年龄45.99±15.237岁。150例患者发现有异常隐窝灶，占40.4％。
　　 不同年龄层直肠异常隐窝灶的检出率不一样(x2=43.074，P＜0.001)，不同性别(x2=4.822，P=0.028)、是否饮酒(x2=11.835，P=0.001)、伴或不伴大肠息肉或肿瘤(x2=6.576，P=0.010)、不同肥胖程度的人群(x2=26.545，P＜0.001)之间的直肠异常隐窝灶的检出率差异有统计学意义。还不能说明是否服用阿司匹林(x2=0.007，P=0.973)、吸烟与否(x2=2.894，P=0.089)以及有无大肠癌家族史(x2=0.396，P=0.529)的直肠异常隐窝灶的检出率有差异。
　　 应用二分类Logistic回归分析筛选出异常隐窝灶的风险因素:伴大肠息肉或肿瘤(OR=2.656,95％CI=1.526-4.620,P=0.001)、BMI(OR=2.397,95％CI=1.623-3.542,P＜0.001)、性别(OR=0.499,95％CI=0.310-0.803,P=0.004)、饮酒(OR=0.106，95％CI=0.046-0.244，P＜0.001)。模型检验结果x2=58.049，P＜0.001，回归方程有显著性意义。
　　 结论：
　　 1、高分辨率数字染色内镜能清晰识别人直肠异常隐窝灶，其内镜特点与文献描述相符，与NBI、FICE内镜有相似的诊断价值。相较于单用HD模式，HD+i-scan模式能显著增加直肠异常隐窝病灶的检出率。
　　 2、以组织病理学为金标准，HD+i-scan预判直肠异常隐窝灶的特异度高，而灵敏度较低，与病理组织学诊断相比吻合度一般(κ=0.490，P＜0.001)。
　　 3、性别、年龄、身体质量指数、饮酒史、伴大肠息肉或肿瘤与直肠异常隐窝灶的检出率有关，而吸烟史、阿司匹林服用史、大肠癌家族史与之无关。经回归分析筛选出直肠异常隐窝灶的相关风险因素是伴大肠息肉或肿瘤、身体质量指数、性别和饮酒史。

目录

封面

摘要

前言

第一章 高分辨率数字染色内镜在伺机性筛查直肠异常隐窝灶中的应用价值

1 对象与方法

2 结果

3 结论

第二章 直肠异常隐窝灶的相关风险因素研究

1 对象与方法

2 结果

3 结论

讨论

参考文献

攻读硕士学位期间成果

致谢

声明

统计学审稿证明