鼻式间歇正压通气用于早产儿拔管的临床研究

摘要

研究背景：
　　 新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）是早产儿最为常见的疾病之一，其治疗仍有赖于机械通气。虽然由于产前糖皮质激素以及产后肺表面活性物质的广泛的应用，早产儿中生存率以及致残率较前有了明显下降，但是支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)仍然是极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）和超低出生体重儿（extremely lowbirth weight infant，ELBWI）的死亡以及致残的主要原因之一。
　　 从当前的技术及文献来看，RDS很大程度上仍依赖机械通气，而长时间机械通气，可以引起呼吸机相关性肺损伤，包括压力伤、容量伤、剪刀伤、呼吸机相关性肺炎等等，从而可能导致BPD发生，因此对于RDS的治疗，主要推崇拔管，避免过长时间机械通气，避免呼吸机相关性肺损伤，尽量采用无创的呼吸支持，无论是在刚出生还是整个治疗期间。鼻式持续气道正压通气(nasalcontinuous positive airway pressure，NCPAP)是临床最常应用的方法，它可在整个呼吸周期稳定气道，使气道保持一定的扩张状态，增加跨肺压力，减少肺表面活性物质的消耗，预防肺泡萎陷，改善肺的顺应性，自从1971年用于临床以来，取得了较好的疗效。有研究显示，NCPAP对28-32周患儿RDS有明显的疗效，早期应用NCPAP对RDS有一定的预防作用，能减少外源性PS的应用，治疗早产儿RDS是有效的;同时，它还能够减少25～28周早产儿再次插管的几率，减少住院时间及上机时间，虽然它没能降低患儿死亡率。但是临床大量研究显示，较多重症RDS的早产儿尽管早期使用了NCPAP治疗，最后仍需气管插管机械通气，提示NCPAP仍有较高的失败率，且过高的呼吸末正压可能导致气胸等并发症。这促使临床医师转向其他无创通气模式，如鼻式间歇正压通气(Nasalintermittent positive pressure ventilation，NIPPV);近10年来，国内外进行了大量的临床试验，均取得较好的效果。
　　 鼻式间歇正压通气(NIPPV)由于缺乏统一名称，目前临床命名有多种。从概念上讲，通过鼻塞或者鼻罩的方式给予间歇正压通气，均可称为鼻式间歇正压通气，从已报导的文献来看，已知的常见的名称包括NIPPV、SNIPPV(Synchronized nasalintermittent positive pressure ventilation)、NPSIMV(Nasopharyngeal-synchronized intermittent mandatory ventilation)、nsNIMV(non-synchronized Nasopharyngeal Intermittent Mandatory Ventilation)、NSIMV(nasal synchronized intermittent mandatory ventilation)、NFSIPPV(Nasalflow-synchronized intermittent positive pressure ventilation)、nBiPAP(nasal biphasicpositive airway pressure)、BP-NCPAP(biphasic nasal continuous positive airwaypressure)、NI-PSV(non-invasive pressure support ventilation)等等。作为一种重要的无创呼吸支持模式，NIPPV在新生儿呼吸窘迫综合症的应用中，主要用于以下三种用途:初始治疗模式、作为撤机后的过度模式以及呼吸暂停的防治。Cochrane中心曾经于2001年了发表有关NIPPV与NCPAP对比用于早产儿机械通气脱机后作为过渡模式的Meta分析。然而，10余年过去，该中心并未做任何更新;而近年来，大量有关鼻式间隙正压通气的临床试验陆续开展并发表，且应用模式多样，观察指标全面。鉴于此，我国学者2009年与2011年分别进行有关该两种方法用于RDS治疗的meta分析，但其包含内容均过大，包括NIPPV作为初始治疗模式和过渡模式两种，但文献包含的临床试验较少，例数较少，且有遗漏，如近年出现的新模式——nBiPAP模式等。
　　 鼻式双水平正压通气(nBiPAP)是鼻式间歇正压通气(NIPPV)模式中的一种特殊通气模式，它能提供两个不同水平的压力，气流在高低压力之间切换，能够改变患儿的功能残气量，降低呼吸做工，可使不稳定的肺泡扩张并避免肺泡塌陷，增加呼气末肺容量，提供更好的氧合及通气效果，从而减少呼吸衰竭的发生。该模式既往多用于成人和儿童，主要用于心肺疾病的救治。由于nCPAP较高的拔管失败率，使得学者们尝试将其应用在新生儿中，作为RDS的初始治疗模式以及机械通气拔管后过渡模式。但目前国内尚未见在新生儿应用该模式的报导。
　　 本研究的目的:1）评估nBiPAP模式作为早产儿机械通气拔管后过渡模式的临床效应，本文主要用于≤32周的合并RDS的早产儿;2）检索2012年12月前发表的NIPPV和NCPAP用于新生儿RDS机械通气拔管后作为过渡模式的相关RCT文献，应用Meta分析方法进行定量综合，评估NIPPV用于机械通气治疗后拔管的疗效。
　　 第一部分鼻式双水平正压通气(nBiPAP)用于≤32周早产儿拔管的临床研究
　　 研究对象及方法：
　　 1、研究对象：
　　 2011年1月至2012年12月我科NICU收治的32周以下，临床诊断为RDS早产儿作为研究对象。研究对象入选标准:①符合《实用新生儿学》RDS诊断标准;②胎龄≤32周;③日龄＜28 d;④需要气管插管和呼吸机辅助呼吸，并达到撤机标准。研究对象排除标准:合并严重先天疾病、神经肌肉性疾病、明确的上呼吸道疾病或异常、已明确诊断的3级以上脑室内出血、拟近期行手术治疗者、拔管后无需无创辅助通气者。
　　 符合标准的研究对象，当其病情好转，需要拔除气管插管，改为无创呼吸机辅助通气时，将患儿随机分为两组:采用NCPAP模式者为NCPAP组、采用nBiPAP组者为nBiPAP组。
　　 2、方法：
　　 2.1无创呼吸机通气方法呼吸机采用Infant flow SiPAP无创呼吸机（美国伟亚），因同步感受器不敏感，研究期间未采用同步装置。管道及鼻塞均采用该公司的标准配置:Infant flow发生器、Infant flow新生儿呼吸机鼻塞及鼻罩。
　　 2.2有创呼吸机撤机拔管时机呼吸机参数达到以下水平:HFOV模式（平均气道压10 cmH2O，吸氧浓度35％以下，振幅2.0）;SIMV模式(PIP16 cmH2O，吸氧浓度35％以下，PEEP4 cmH2O，通气频率(f)30次/min);患儿有良好自主呼吸;循环稳定;分泌物少。
　　 2.3无创呼吸机参数调节Infant flow SiPAP呼吸机拥有两种基本通气模式:nCPAP及nBiPAP。nCPAP模式包括PEEP及FiO2两个参数，呼吸末正压(PEEP)初调为6（主要调节应用范围3～7）cmH2O，FiO240％，根据外周血氧饱和度(SpO2)调整参数，SpO2目标值为88％～92％; nBiPAP模式包括5个参数:f30～40次/min，PEEP低4～6 cmH2O，PEEP高7～9 cmH2O，吸气时间(Ti)0.5～1 s，FiO240％，依据病情调节，使SpO2目标值维持在88％～92％，病情稳定后，逐渐降低f,当f降至15次/rnin时，逐渐调低PEEP高，直至降至6 cmH2O。
　　 2.4停用无创通气条件 nCPAP模式:PEEP≤4 cmH2O，FiO2≤0.3，外周循环稳定;nBiPAP模式:Pmean≤4 cmH2O，FiO2≤0.3，外周循环稳定。
　　 2.5拔管失败定义呼吸困难加重，并符合以下条件之一:①pH＜7.2且动脉血气PaCO2＞60 mmHg;②动脉血气PaO2＜50 mmHg;③在FiO2＞50％时，SaO2＜85％;④反复呼吸暂停伴心率及SpO2下降，并需应用复苏囊加压吸氧抢救。
　　 2.6评价指标首要评价指标:初次拔管7d内的拔管失败率、拔管后初次(2小时内)及12小时的血气分析。次要评价指标:无创通气时间、吸氧时间、住院时间、死亡率、并发症发生率。并发症包括:鼻中隔损伤、3级以上脑室内出血(IVH)/脑室周围白质软化(PVL)、BPD（纠正36周胎龄仍不能脱氧）、腹胀致中断喂养、坏死性小肠结肠炎(NEC)、喂养不耐受、气胸、早产儿视网膜病(ROP)、动脉导管未必(PDA)、拔管后新发的败血症。
　　 3统计学分析
　　 数据处理采用SPSS17.0统计分析软件包。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组资料间均数的比较应用t检验;比较明显的偏态分布计量资料用中位数（四分位数间距）表示，两者的比较应用秩和检验。计数资料采用x2检验（例数偏小且t＜5者，采用Fisher确切概率法）。P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果：
　　 1研究对象一般情况
　　 两组早产儿的一般情况，如胎龄、体重、上机时间、拔管前呼吸机模式、拔管前血气分析等等，差异均无统计学意义。
　　 2两组早产儿的拔管失败率和血气分析的对比
　　 nBiPAP组拔管后7天内再次插管的发生率低于nCPAP组(2/27 vs.9/29，p=0.042)，差异有统计学意义;nBiPAP组拔管后初次及拔管后12h的血气分析提示氧分压高于NCPAP组（分别为58.7±6.3 vs55.1±5.9，p=0.037;57.9±9.3 vs53.0±8.9，p=0.040），而前者的二氧化碳分压低于后者（分别为46.4±4.9 vs49.9±5.0，p=0.011;44.5±8.9 vs48.9±7.0，p=0.040），差异有统计学意义。
　　 3两组早产儿中拔管失败病例的病因分析
　　 在失败病例的病因分析中，nBiPAP组失败的病例均为多种因素混合的结果;而NCPAP组失败的病例中，3例发生低氧血症，1例高碳酸血症，1例频繁呼吸暂停，其余4例则为混合因素。
　　 4两组早产儿的次要评价指标的比较
　　 两组间次要评价指标、近远期并发症，如鼻部损伤、无创通气时间、BPD、3级以上脑室内出血(IVH)/脑室周围白质软化(PVL)、腹胀、NEC等等，差异均无统计学意义。
　　 结论：
　　 1.nBiPAP作为≤32周合并RDS的早产儿撤机失败的过渡模式时，其拔管失败率小于NCPAP; nBiPAP组拔管后的第一次及12小时的PO2高于NCPAP组，而nBiPAP组的PCO2则低于NCPAP组;
　　 2.nBiPAP没有减少BPD、ROP、早产儿脑损伤等疾病的发生率;
　　 3.nBiPAP没有增加鼻部损伤、腹胀、胃食管返流、坏死性小肠结肠炎等疾病的发病率;
　　 4.nBiPAP组失败的病例均为多种因素混合的结果;而nCPAP组失败的病例中，3例发生低氧血症，1例高碳酸血症，1例频繁呼吸暂停，其余4例则为混合因素。
　　 总之，nBiPAP作为预防胎龄≤32周合并RDS的早产儿撤机失败的效果优于NCPAP，且是安全的。但由于本研究总体样本量较小，其统计结果的检验效率不足，确切结论仍需更大样本量的随机对照研究予以证实。
　　 第二部分鼻式间歇正压通气用于早产儿机械通气拔管的meta分析
　　 方法：
　　 1文献筛选
　　 1.1纳入标准:①随机对照试验或者半随机对照试验，没有语种限制;②研究对象:出生后予机械通气并首次拔管的早产儿（机械通气持续时间大于1小时，首次拔管时间在出生6周内）;③干预措施为应用NIPPV作为拔管后过渡模式，对照组予NCPAP治疗。
　　 1.2排除标准:合并严重先天疾病、神经肌肉性疾病、已明确诊断的3级以上脑室内出血、拔管后无需正压通气者;研究指标未包含主要结局指标的文献资料。
　　 1.3评价指标
　　 1.3.1主要结局指标:①拔管失败率:在各文献预定天数内以NIPPV或NCPAP作为机械通气后过渡模式拔管失败的比例。
　　 1.3.2次要结局指标:①支气管肺发育不良、早产儿脑损伤（脑室内出血/脑室周围白质软化）和早产儿视网膜病等早产儿相关疾病发生率;②鼻部损伤、胃肠道并发症（包括腹胀、喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎、胃食管返流）等无创通气相关疾病的发生率。
　　 2文献检索方法
　　 使用计算机检索目前常用的英文及中文数据库，如PubMed数据库、EBASE数据库、Ovid数据库、Springer数据库、Cochrane图书馆数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库和维普中文科技期刊数据库，检索时间均从建库至2012年12月。检索策略英文检索式:extubation OR weaning AND nasal intermittent positivepressure ventilation OR nasopharyngeal synchronized intermittent mandatoryventilation OR nasal biphasic positive airway pressure AND nasal continuouspositive airway ventilation。中文数据库根据主题词检索，主要包括:拔管、撤机、鼻塞/鼻氏间歇正压通气、鼻塞/鼻氏持续气道正压通气、无创正压通气、呼吸窘迫综合征。通过阅读文题和摘要，查找NIPPV和NCPAP对比用于RDS机械通气治疗后作为过渡模式的相关文献资料。若数据库无法获得全文，则通过其他方法获取，如手工检索、文献传递、商业购买、直接与作者联系等等。纳入文献的方法学质量依据改良的Jadad量表来评价，1-3分为低质量文献，4-7分为高质量文献。
　　 3统计学方法
　　 应用Cochrane图书馆协作网的RevMan5.1软件对文献进行荟萃分析。计数资料选取OR及其95％CI表示，计量资料以加权均数差(WMD)及其95％CI表示，p＜0.05表示有统计学差异。对纳入的文献的主要结局指标进行漏斗图分析，检验发表偏倚。应用卡方检验对纳入研究的各观察指标进行异质性分析，以p值确定异质性大小:p≥0.10，提示无统计学异质性，采用固定效应模型;p＜0.10时，表明有统计学异质性，采用随机效应模型。
　　 结果：
　　 1文献检索结果
　　 1.1一般情况:筛选到文献6篇，均为英文文献;中文数据库筛查得到文献一篇，但因为为会议摘要报告，并无具体内容，且与作者联系未果，遂放弃。应用NIPPV方法者共206例，为NIPPV组，应用NCPAP方法者共200例，为NCPAP组。
　　 1.2质量评价:根据改良Jadad量表，对筛选后的6篇文献进行质量评价，均在5分，均为高质量文献，均纳入荟萃分析。
　　 1.3发表偏倚分析:6篇文献有关拔管失败率的漏斗图基本对称，无显著发表偏倚。
　　 2荟萃分析结果
　　 2.1拔管失败率的比较:所选的6篇文献均将NIPPV和NCPAP的拔管失败率作为主要结局指标，故将6篇文献均纳入分析。进行异质性检验，p=0.01，有统计学异质性，采用随机效应模型分析。meta分析结果显示OR为0.19(95％CI:0.07～0.52)，p=0.001，差异有统计学意义，提示在拔管失败率方面，NIPPV组要明显优于NCPAP组。
　　 2.2BPD发病率的比较:在所选的6篇文献中，其中4篇提到有关BPD，BPD均定义为纠正胎龄满36周不能脱氧;对此类文献进行分析:p=0.38，无统计学异质性，采用固定效应模型。meta分析得到OR为0.65(95％CI:0.40～1.06)，p=0.08，提示NIPPV相比较NCPAP而言，并没有明确降低的BPD。
　　 2.3早产儿脑损伤(IVH+PVL)发病率的比较:早产儿脑损伤主要包括IVH及PVL。在此将每篇文献的IVH与PVL的发病例数相加，称为该实验的早产儿脑损伤发病例数。共有3篇文献将IHV或者/和PVL统计在内（见图4）。异质性检验:p=0.48，无统计学异质性，采用固定效应模型。meta分析OR为0.46(95％CI:0.22～0.97)，p=0.04，表明相比较NCPAP，NIPPV可降低早产儿脑损伤的发病风险。
　　 2.4 ROP发病率的比较:共有3篇提到有关ROP发病率的统计。分析结果:p=0.009，有统计学同质性，采用随机效应模型，meta分析得到的OR为0.83(95％CI:0.16～4.42)，p=0.82，说明在ROP发病率方面，NIPPV与NCPAP的风险相当。
　　 2.5鼻部损伤发病率的比较:有4篇文献提到鼻部损伤。进行异质性检验:p=0.50，无统计学异质性，采用固定效应模型。进行meta分析，OR为0.86（95％可信区间:0.40～1.83），p=0.69，表明两种通气方法导致鼻部损伤的发病率相当。
　　 2.6胃肠道并发症发病率的比较:各个试验对于胃肠道并发症的统计量各异，包括腹胀、胃食管返流、喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎(NEC)等等，由于统计量各异，故在此仅将各试验有关腹部并发症的发病例数相加，以方便对比。共有5篇文献提及此方面内容，得到的结果如下:p=0.46，无统计学异质性，采用固定分析模型;优势比OR为0.72（95％可信区间:0.45～1.16），p=0.18，差异无统计学意义，两者导致此类并发症的风险相当。
　　 2.7发生呼吸暂停的日平均次数的比较:有2篇文献进行了呼吸暂停的日平均次数的统计，进行异质性检验，p=0.18，无统计学异质性，采用固定分析模型。对上述文献进行meta分析，发生呼吸暂停的日平均次数的WMD为0.19（95％可信区间:-0.18～0.56），p=0.31，差异无统计学意义，表明两种通气方法发生呼吸暂停的日平均次数大致相当。
　　 2.8住院时间的比较:有3篇文献进行了住院时间的统计。进行异质性检验，p=0.004，有统计学异质性，采用随机分析模型。meta分析得到WMD为-0.93(95％可信区间:-7.78～5.91)，p=0.79，差异无统计学意义，表明采用两种通气方法的患儿住院时间相当。
　　 三、结论：
　　 1.相比较NCPAP而言，NIPPV可明显减少早产儿机械通气后拔管失败率;
　　 2.相比较NCPAP而言，NIPPV可以减少早产儿脑损伤的发病率;
　　 3.相比较NCPAP而言，NIPPV未减少BPD发病率;
　　 4.相比较NCPAP而言，NIPPV未减少呼吸暂停的日平均发作次数以及缩短住院时间
　　 5.相比较NCPAP而言，NIPPV没有增加无创通气相关并发症的发病率
　　 总之，与NCPAP相比，NIPPV可明显减少早产儿RDS机械通气后的拔管失败率，安全有效，但没有降低BPD发生率。针对部分观察指标，如BPD、ROP、早产儿脑损伤等等，纳入的文献及总样本量仍然较小，检验效能较低，有关此方面的内容尚需更大样本的RCT去证实。

目录

摘要

前言

第一部分 鼻式双水平正压通气用于早产儿机械通气拔管的临床研究

1 对象及方法

2 结果

3 讨论

4 结论

5 附图及数据表

参考文献

第二部分 鼻式间歇正压通气用于早产儿机械通气拔管的meta分析

1 方法

2 结果

3 讨论

4 结论

5 附图及数据表

参考文献

缩略词表

成果

致谢

声明