基于循证的中西医结合治疗冠心病室性早搏多中心随机对照临床试验研究

摘要

本文对基于循证的中西医结合治疗冠心病室性早搏多中心随机对照临床试验研究情况进行了阐述。本研究分为两个部分：
　　 第一部分：中西医结合治疗冠心病室性早搏的系统评价和Meta分析。
　　 目的：采用循证医学方法对国内2000-2009十年间中西医结合治疗冠心病室性早搏的临床研究文献进行系统分析，旨在了解目前国内中西医结合治疗冠心病室性早搏的研究概况，把握该领域的发展趋势，筛选出最佳临床证据，为下一步多中心大样本的随机对照临床试验(RCTs)提供依据。
　　 方法：⑴选用国内权威的中国期刊全文数据库、维普中文期刊数据库、万方学术期刊全文数据库（含中华医学会期刊）、中国生物医学文献服务系统、中国生物医学期刊引文数据库、中文生物医学期刊数据库以及中医药、中西医结合在线数据库作为资料源。⑵十年间数据库发表的冠心病室性早搏中西医结合的临床治疗性研究文献，具有关于中西医结合治疗冠心病室性早搏疗效观察的内容;主要干预措施类型为对照组加中医药治疗的中西医结合疗法，对照组为西医常规基础治疗的随机对照试验，无论是否使用盲法。⑶对于检索到的文章，通过阅读文章标题、内容进行初筛，对初筛选中的文献通过阅读全文再进行修改后Jadad质量记分法评分（1-3分视为低质量，4-7分视为高质量）。纳入研究的文献必须是经过方法学质量评价Jadad量表评分为2分以上的文献。最后依据CONSORT statement的22条国际通用标准结合Cochrane生存质量评价原则，自制系统评价信息采集表对纳入研究的随机对照文献进行系统评价。⑷按照Cochrane系统评价员手册推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量，所有4条质量评价标准均完全满足的评为A级;若其中一条或多条不充分或未实施的为B级;如果其中任1条或多条质量评价标准完全不满足的为C级。同时采用改良Jadad质量记分法进行评分，随机对照试验(RCTs)总分为7分，≥4分为高质量研究。采用RevMan5.1软件进行Meta分析。对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用加权均数差(WMD)、分类变量采用相对危险度(RR)，两者效应量均用95％CI表示，P≤0.05认为差异有统计学意义。
　　 结果：①通过对查获的文献分析发现，文献的发表数量总体上呈现逐年增加的趋势。2000年发表的文献数量占十年总文献量的4.2％，到2009年发表量已经增加了四倍多，2009年文献发表量最多，占总文献量的18.1％。②文献较多见于中西医结合心脑血管病杂志、现代中西医结合杂志、实用中医内科杂志、中国中医急症、内蒙古中医药等5种期刊。发表在核心期刊上的论文只占总文献量的14.6％。作者来源虽遍布全国大部分省市地区，但相对集中在东北、华东地区，西部地区则较为稀少。③文献主要集中在防治措施方面，占总文献量的90.9％，其次是护理研究。说明中医药与中西医结合对于冠心病室性早搏的防治具有很大的潜力和优势。④查获的文献中医证型的描述有70余种，对于同一类证型，其名称缺乏统一规范的标准，称谓繁多、凌乱。其中，气阴两虚证与心络瘀阻证最多。⑤入选的309篇中西医结合冠心病室性早搏临床治疗性文献进行改良的Jadad量表计分评价筛选。最终2分以上的文献30篇，3分以上RCTs文献8篇。⑥Jadad评分2分以上的30篇文献纳入系统评价，全部总病例数达到2991，接受中西医结合治疗的冠心病室性早搏患者病例数1657例。全部30篇文献都提到“随机”分组，7篇采用完全随机法，19篇采用简单随机法，其余4篇仅提及“随机”，具体方法不详。30篇文献中11篇提到盲法，7篇交待为“双盲”，4篇交待为“单盲”，其余全未提到是否采用了盲法。30篇文献中仅有4篇报道了撤出，2篇有病例失访记录。因此，所有报道均为方法学低质量文献。⑦纳入的30篇文献均同时考虑了统计学及临床意义，设计方案的针对性及可行性较好的占到86.7％。试验效应的评定具有标准化程度较好的不足1/3:试验结果的推广应用性较好的占到全部的56.4％。只有2篇提及中西医结合干预后冠心病室性早搏患者“生命质量”的结果。⑧共纳入7个研究，因治疗方案不同进行亚组分析。参松养心胶囊组疗效优于美西律组(RR=1.39，95％CI[1.14，1.69]，P=0.001);参松养心胶囊与胺碘酮比较，两组之间无显著差异(RR=0.98，95％CI[0.85，1.12]，P=0.750);参松养心胶囊组优于心律宁组(RR=1.37，95％CI[1.18，1.69]，P＜0.001);复律保心平口服液组优于步长稳心颗粒组（RR=1.48，95％CI[1.21，1.80]，P＜0.001）。稳悸合剂组优于步长稳心颗粒+疏肝丸组(RR=1.42，95％CI[1.06,1.91],P=0.020)。⑨共纳入4个研究。参松养心胶囊组优于心律宁组(RR=1.34，95％CI[1.21，1.49]，P＜O.001);复脉颗粒组优于美西律组(RR=2.17，95％CI[1.37，3.43]，P=0.001)。④心电图疗效:共纳入6个研究。参松养心胶囊组优于心律宁组（RR=1.48，95％CI[1.15，1.90]，P=0.002）;复律保心平口服液组优于步长稳心颗粒组(RR=1.39，95％CI[1.00，1.94]，P＜0.05)。稳悸合剂组优于步长稳心颗粒+疏肝丸组（RR=2.08，95％CI[1.31，3.32]，P=0.002）;复脉颗粒组与美西律组比较，两组之间无显著差异（RR=0.93，95％CI[0.76，1.13]，P=0.450）。⑩8篇均报道了不良反应或安全性指标。
　　 结论：⑴中医药/中西医结合治疗冠心病室性早搏具有很大潜力，但在很多方面尚需要进一步发展。⑵中西医结合冠心病室性早搏临床治疗性文献总体方法学质量评价不高，随机盲法的应用较少，结果的可信度不高，尚需更严谨的试验设计。⑶现有的中西医结合治疗冠心病室性早搏RCTs的Meta分析证据提示，中药及中西医结合治疗方案优于单纯西药。
　　 第二部分：中西医结合治疗冠心病室性早搏优化方案的随机对照试验。
　　 目的：⑴以中西医结合治疗冠心病室性早搏与公认阳性药胺碘酮对照进行临床试验研究，确认中西医结合不同方案在临床具体实践中的确切效果。⑵分析冠心病室性早搏的中医证型分类特点及发病趋势。⑶遴选中西医结合治疗时用药优化方案。
　　 方法：①根据主要疗效指标治疗有效率估算。依据文献报道及预实验结果，假定总体治疗有效率胺碘酮为73％，定心方为80％，定心方加胺碘酮为90％，设定α=0.05，检验效能取80％，用nQuery Advisor7.0软件求得每组样本量102例，考虑约20％的脱落剔除率，每组各需120例，共需病例数360例。②采用分层区段随机分组方法，用SAS9.2的相关过程实现。③治疗方案:定心方组:定心方颗粒剂每天两次，开水冲服。连续服药4周。胺碘酮组:盐酸胺碘酮片，每次0.2g，每天3次，口服，餐后顿服;1周后改为每次0.2g，每天2次，口服，餐后顿服;2周后改为每次0.2g，每天1次，口服，餐后顿服维持。连续服药4周。定心方+胺碘酮组:胺碘酮用药方法同上。间隔半小时后服定心方颗粒剂。④主要疗效与次要疗效评价均采用差异性检验，同时考虑中心效应，等级变量采用Kruskal-Wallis H检验，定性变量采用Pearsonx2，考虑其他因素时采用二分类logistic回归。
　　 结果：⑴病例完成情况:入组试验病例360例，其中脱落或剔除病例共17例，343例完成试验。MITT共有357例，PP共有343例，SAP共有358例。⑵依从性:受试者均无不配合或配合不良记录。⑶人口学和基本临床资料的描述与比较:三组病例的性别(x2=0.024，P＞0.05)、年龄（F=0.166，P=0.847）、病程（F=0.283，P=0.754）及室性早搏分级(P=0.739)比较差异均无统计学差异。⑷主要有效性评价指标:对照组室性早搏有效率为72.3％，试验1组为73.9％，试验2组为90.7％，三组整体比较差异有统计学意义(P=0.001)，试验2组与试验1组，试验2组与对照组比较均有统计学差异(P=0.001)。校正中心后，三组有效率差异有统计学意义（P＜0.001），PP分析与MITT分析结果基本一致。⑸次要有效性评价指标:中医证候疗效:三组整体比较差异有统计学意义(P＜0.001)。采用logistic回归进行中心校正，三组有效率差异有统计学意义(P=0.004)，且同时存在中心效应，PP分析与MITT分析结果基本一致。心电图疗效:三组整体比较差异无统计学意义(P=0.772)。采用logistic回归进行中心校正后，三组差异有统计学意义（P=0.043），PP分析与MITT分析结果基本一致。心悸评分:三组整体比较差异有统计学意义(P=0.015)。采用logistic回归进行中心校正后，三组差异无统计学意义（P=0.145）。综合上述有效性评价指标，主要有效性评价指标室性早搏有效率以及次要评价指标中医证候疗效显示试验2组优于试验1组和对照组。
　　 结论：①本试验基于循证医学的研究方法，依据多中心、大样本、随机、对照、双盲试验设计原则，同时在广东、浙江、江西、山西四个省市的7家医院进行临床试验。总共纳入360例如何研究方案的冠心病室性早搏患者，经知情同意后纳入试验。②对三组人口学和基本临床资料分析看出，三组患者的性别、年龄、病程及室性早搏分级情况均无统计学差异，三组的基线水平一致性较好。③综合分析有效性评价指标发现，中西医结合治疗冠心病室性早搏方案在主要有效性评价指标室性早搏有效率以及次要评价指标中医证候疗效方面均显著优于单纯中药组合单纯西药组，证实冠心病室性早搏的中西医结合治疗方案临床疗效显著，且价格低廉，毒副作用较小，值得进一步临床推广。

目录

摘要

前言

第一部分 中西医结合治疗冠心病室性早搏的系统评价和Meta分析

第一章 中医药／中西医结合治疗冠心病室性早搏文献计量学分析

1．目的

2．资料和方法

3．结果

4．讨论

第二章 中西医结合治疗冠心病室性早搏文献的质量评价

1．目的

2．资料和方法

3．结果

4．讨论

第三章 中西医结合治疗冠心病室性早搏随机对照试验的Meta分析

1．目的

2．资料和方法

3．结果

4．讨论

第四章 循证证据：中西医结合治疗冠心病室性早搏现有临床证据的最佳方案优化整合

一、研究标准

二、观测指标

三、治疗方案

四、疗效判定标准

五、优选的原方案的临床药理药效分析讨论

六、调摄与护理

第二部分 中西医结合治疗冠心病室性早搏优化方案的随机对照试验

第一章 基于循证的中西医结合治疗冠心病室性早搏的优化方案

一、研究目的

二、方案设计

三、研究对象

四、试验药物

五、临床试验步骤

六、试验评价

七、数据管理

八、统计分析

九、质量控制

第二章 中西医结合治疗冠心病室性早搏临床试验结果分析

1．病例数分配

2．统计分析数据集

3．脱落和剔除病例

4．依从性分析

5．人口学和基本临床资料的描述与比较

6．有效性评价

7．安全性评价

8．总结论

9．讨论

第三部分 全文总结

参考文献

附录

附录一 缩略词表

附录二 临床试验表格

1．Jadad评分量表

2．CONSORT评价手册

3．CONSORT清单中文对照

4．SF-36量表

5．知情同意书

攻读博士学位期间主要学术成果

致谢

声明

统计学审稿证明