静脉应用N-乙酰半胱氨酸预防造影剂肾病的随机对照试验Meta分析

摘要

背景：目前，随着放射诊断技术及介入治疗的发展，造影剂被大量应用于放射介入操作尤其是冠脉造影中，由此引起的造影剂肾病(Contrast-InducedNephropathy，CIN)已引起广泛关注。CIN的定义和诊断标准目前尚不统一，通常定义为在排除其他可能造成肾功能减退的因素情况下，于造影后24至48小时内血清肌酐(Serum Creatinine，SCr)较造影前绝对值升高0.5mg/dL(44.8μmol/L)或相对值升高25％。CIN患者SCr通常在48～72h内升高，4～5天达峰值，一般在7～10天后回复至基础值。由于目前各研究中受试对象的CIN危险因素、造影剂种类与剂量、CIN的定义等存在不同，报道的CIN发病率差异较大。在冠脉造影中，正常肾功能患者CIN发病率为0％-0.5％，肾功能不全患者发病率为10％-40％，而糖尿病合并肾功能不全患者的CIN发病率可高达50％。除了糖尿病和肾功能不全，CIN其它危险因素还包括高龄（＞70岁）、充血性心力衰竭、脱水、应用肾毒性药物、大量使用造影剂等。作为导致院内获得性急性肾功能衰竭的第三位主要原因，CIN可导致临床预后不良、住院时间延长、治疗费用增加，甚至死亡风险增加。CIN的发生机制尚未完全阐明。引起CIN的原因可能有造影剂导致的肾脏血流动力学改变、造影剂介导的氧化应激损伤及造影剂对肾小管的直接毒性作用。造影剂进入血管后先引起肾血管短暂性舒张，随后持续性的收缩，导致局部血流灌注不足，从而导致肾脏髓质缺血、缺氧，继而会引起氧自由基的产生和氧化应激损伤。并且造影剂的粘滞性和高渗透性会导致肾脏血流减慢和肾血管栓塞，加重肾组织的损伤。至今为止尚没有治疗CIN的有效手段，只能通过控制危险因素降低发病率。只有水化疗法、减少造影剂用量、避免使用肾毒性药物等预防措施被普遍认可。而其它的一些措施，如血液滤过、非诺多泮、小剂量多巴胺、钙离子通道拮抗剂、袢利尿剂、甘露醇、腺苷、心房利钠肽等，其相关研究结论尚存在争议，仍需要更大规模的研究进一步证实。N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)是氧自由基直接清除剂。其本身是谷胱甘肽合成的前体，而谷胱甘肽具有强大的自由基清除作用。同时NAC可增加一氧化氮(NO)释放，通过扩张肾脏血管改善肾脏灌注。因此NAC的抗氧化和血管扩张作用被认为可以预防CIN的发生。但由于首过肝代谢作用，口服NAC的生物利用度的较低，只有4％到10％不等，提示只有一小部分的口服给药剂量可用于肾脏保护。鉴于NAC静脉和口服给药方式在药效学和药物动力学上的显著差异，有研究认为NAC的静脉给药方式能够更有效的CIN。但与口服NAC的试验结果类似，相关研究结果差异也较大，一些研究表明静脉注射NAC可显著降低CIN的发病率，而其他研究表未能表明患者显著获益。但目前尚未有Meta分析对静脉注射NAC预防CIN有效性进行系统评价。
　　 目的：系统性评价静脉注射N-乙酰半胱氨酸(NAC)对预防造影剂肾病(CIN)的有效性及安全性，以期为临床用药提供相关依据。
　　 方法：⑴按照Cochrane系统评价要求制定预先制定详细的纳入与排除标准，包括研究对象的特征、干预措施以及结局指标的测量等。⑵根据设定的标准制定出全面、系统的检索策略。计算机检索OVID、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Cochrane Central Register of ControlledTrials等数据库，手动检索国际上重要的心脏病、肾病会议论文集，纳入2012年9月前研究静脉应用N-乙酰半胱氨酸预防造影剂肾病有效性的相关随机对照实验。主要的结局指标为造影剂肾病。次要结局指标为需要透析、死亡率和住院时间等。⑶按照随机对照试验(RCT)的质量评价标准对各纳入试验的方法学治疗进行严格的评价。评价项目包括对随机方法、纳入和排除的标准、安慰剂的使用、盲法实施、失访退出的报告、随机分配方案隐藏、意向性治疗分析和组间基线相似情况等。另外，通过Jadad评分表对每个纳入试验的整体质量进行评价。⑷在严格质量评价后，对收集的各相关研究进行资料数据提取。需提取的数据包括:患者对象的基本资料（平均年龄，男女比例，基础肌酐水平，糖尿病比例）、造影类型、受试对象纳入和排除标准、造影剂用量及种类、水化方案、造影剂肾病的定义和NAC的给药方案等。使用随机效应模型进行数据合并同时评估异质性大小和发表偏倚。使用Meta回归分析探讨异质性的主要来源。
　　 结果：①资料概括:本Meta分析共纳入10项随机对照试验。共包括1916名患者，其中NAC组962例，对照组954例。在纳入的试验中，患者的人口学特征、试验纳入标准、给药方案及试验质量均有所差异。CIN的定义在各试验中上也存在一定差异。纳入的10项研究均采用低渗或等渗非离子型造影剂及水化疗法，但水化液体总量未详细报告。平均造影剂用量最低为120毫升，最高为238毫升。各研究纳入的患者基线水平一致，具有可比性。②主要终点指标（造影剂肾病）:各研究间的CIN发病率差异较大。对照组CIN的发病率为5.9％至23.8％，平均发病率为14.3％。NAC组CIN发生率为2.5％至16.0％，平均为发病率7.9％。纳入的10项试验中，3项试验研究结果表明NAC可显著降低CIN发病风险，而另外7项试验未能证明NAC预防CIN的有效性。使用随机效应模型对各试验进行合并，得出的CIN相对危险度(RR)为0.68（95％CI，0.46～1.02，P=0.06）。表明与对照组相比，静脉应用NAC可使CIN发病率降低32％，但差异仅具有临界显著性（P=0.06）。由于异质性分析提示各研究间存在显著异质性（Q=17.42，P=0.04;I2=48％），因此下结论尚需谨慎。③敏感性分析:首先，仅纳入行心导管检查或外周血管造影的试验，即排除Poletti等的研究。CIN相对危险度为0.72(95％ CI，0.47-1.09，P=0.12)，而异质性依然显著(P=0.03)。随后，排除应用低剂量NAC的试验(总剂量＜1000mg)。即剔除Webb等的试验(500 mg)，重新计算的相对危险度较前无明显变化，但结果显示出统计学差异(RR=0.59;95％ CI，0.36-0.97，P=0.04)，并再次观察到显著异质性。最后，仅纳入高质量研究，即Jadad评分不小于3分。重新计算出的相对危险度为0.77(95％ CI，0.50-1.15，P=0.20)，且未观察到显著异质性(P=0.23)。④Meta回归:通过进行随机效应模型单因素Meta回归分析，对一些可能引起异质性的因素进行评估。Meta回归结果显示，研究间的异质性可以部分的由试验样本量大小解释（coefficient=0.98，P=0.08）。其余分析表明，异质性无法由患者基础肾功能(P=0.16)、造影剂用量(P=0.92)、糖尿病患者比例(P=0.83)等解释。相似的，异质性无法由试验质量方面的因素解释，如:是否使用双盲(P=0.17)、意向性治疗分析(P=0.30)、分配隐藏(P=0.17)或Jadad评分大小(P=0.59)。⑤发表偏倚:通过漏斗图检测发表偏倚。结果显示漏斗图图形不对称，图形右下方底部有缺口，表明一些小样本量阴性试验可能未发表。定量检验进一步证实了发表偏倚的存在(Egger's test，P=0.013)。⑥次要终点指标（透析、死亡及住院时间）:发生急性肾功能衰竭需要透析治疗的情况非常少。1914位患者中仅有7例发生，其中NAC组4例，对照组3例。需要透析的风险比为0.72（95％CI，0.34-4.75，P=0.72）。未观察到显著性异质性存在（P=0.32）。在纳入的试验中，仅4项试验报告了院内死亡率。对这4项试验合并后得出的院内死亡率相对危险度为0.67(95％CI，0.32-1.40，P=0.29)。未观察到显著异质性(P=0.99)。Carbonell等人的研究同时报告了1年的死亡率，其NAC组中患者的死亡率较对照组降低，但差异无显著性(15.4％ vs.21.4％，NAC vs.对照组，P=0.67)。在纳入的试验中，有3项试验报告了住院时间。但由于各试验对数据的描述方式不同（中位数或平均数），且无法获得试验原始数据，因此为未进行合并分析。在这3项试验中，NAC组的患者住院时间较对照组未显著缩短。⑦不良反应:NAC在小剂量应用时，不良反应少见。纳入的试验中，仅Baker等的研究中出现了不良事件。该研究在静脉给予NAC负荷剂量150mg/kg时，皮肤瘙痒、潮红和皮疹的发生率较高(14.6％)。但这些不良反应在停药和给予氢化可的松后可迅速缓解。
　　 结论：本研究表明，静脉应用N-乙酰半胱氨酸预防造影剂肾病的有效性还难以明确。多中心、大样本、设计完善，以临床相关结局指标为终点指标的随机对照试验的试验还有待进行，以更充分地评估静脉注射NAC对造影剂肾病的预防作用。

目录

摘要

前言

1 材料和方法

1．1 检索策略

1．2 文献纳入与排除除标准

1．3 数据提取

1．4 结局指标

1．5 文献质量评价

1．6 异质性评估

1．7 数据合并和统计分析

2 结果

2．1 文献检索结果

2．2 研究和病人的特点

2．3 方法学质量评价

2．4 Meta分析结果

3 讨论

全文总结

参考文献

中英文缩略词对照表

攻读学位期间成果

致谢

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