右美托咪定对体外循环围术期外周血单核细胞HMGB-1及肾功能相关指标的影响

摘要

前言：体外循环(CPB)是心脏外科手术得以安全进行的基础和保证。但同时，体外循环是以极大的创伤治疗平台这一姿态诞生的。体外循环期间机体的非生理状态，包括血液与人工材料管道接触、组织器官的缺血-再灌注、低体温等引起一系列的感染因素（内毒素）或非感染因素刺激宿主免疫系统，释放大量炎症介质及细胞因子可导致全身炎症反应综合症(SIRS)，并进一步引起多器官功能障碍综合征(MODS)。急性肾损伤(AKI)是体外循环术后常见并发症，影响预后，延长住院时间，且术后一旦出现急性肾功能衰竭(ARF)，患者的死亡率极高。近年来越来越多的学者认为缺血再灌注损伤和全身炎症反应综合征是导致体外循环术后器官功能障碍的主要原因。对于缺血再灌注导致的AKI或ARF，合理的抗炎治疗具有重要意义。在临床上，ARF多发生在CPB术后一到数天内，而不是立即发生。我们在临床上常在体外循环早期使用皮质激素，例如地塞米松，以抑制炎症反应，但往往治疗效果不佳。深入研究以上问题后，我们发现体外循环术后严重的炎症反应是一种迟发的、时间上明显滞后的晚期炎症反应。从炎症反应的时效上恰恰与目前发现的晚期炎症介质——高迁移率族蛋白1(HMGB-1)的作用时间重叠，而其特殊的、强大、迟发的致炎效应也跟体外循环后的SIRS相符。因此在防治体外循环所致SIRS时，如何合理的选择针对不同时期炎性介质的药物及治疗方法具有重要的研究意义和临床价值。右美托咪定作为一种新型高选择性α2受体激动剂，近年来多项临床和基础研究证实其具有免疫调节作用，可减轻炎症反应，激活抗凋亡信号通路产生细胞保护作用，包括对脑、心、肺、肾等在内的多种器官均具有保护作用。
　　 目的：对体外循环围术期外周血单核细胞HMGB-1的表达变化及血清中肾功能相关指标的动态变化进行研究，分析HMGB-1与血清中肾功能相关指标在体外循环围术期的变化趋势，明确HMGB-1在体外循环炎症反应中的作用和影响，为阐明体外循环的炎症反应机制提供理论基础和实验依据，并研究右美托咪定在体外循环围术期对HMGB-1及血清中肾功能相关指标的影响及其对机体的保护作用。
　　 方法：随机选取南方医科大学附属南方医院心胸外科择期行体外循环瓣膜置换术患者60例，分为2组，其中生理盐水对照组(NS组)30例，右美托咪定治疗组（Dex组）30例。术前一周无激素应用史;肝、肺、肾功能正常;术前心功能Ⅱ～Ⅳ级，EF＞35％;无风湿活动（术前ESR、ASO正常）;无急性感染征象，无糖尿病，无免疫系统、神经系统及精神疾病史，无结核、肝炎、梅毒等传染性疾病。所有病例术前30min肌注安定10mg，长托宁1mg。病人入室建立静脉通路，常规心电监护，局麻下行左侧桡动脉穿刺置管和右颈内静脉穿刺置管分别监测动脉压和中心静脉压。全部病例采用异丙酚TCI联合舒芬太尼全凭静脉麻醉(TIVA)，诱导时预设异丙酚起始靶浓度(Cp)1.5μg/ml(Mash模型)，术中根据患者的反应和BIS值及血流动力学变化调整异丙酚靶浓度，手术中维持BIS值在40～60;预设舒芬太尼靶浓度(Ce)1 ng/ml开始诱导，全部病例均于气管插管后即刻、切皮前5min、劈胸骨后分别调整至Ce为0.5ng/ml、1ng/ml、0.7ng/ml。持续输注顺式阿曲库铵1.5μg/kg/min。术中常规监测ECG、血压、脉搏氧饱和度、呼气末二氧化碳、鼻咽温、有创动脉压、中心静脉压及BIS值。NS组及DEX组分别于麻醉诱导前30min给予生理盐水、0.6μg/(kg×h)右美托咪定至手术结束。分别于T1（麻醉诱导前）、T2（体外循环结束时）、T3（术后6h）、T4(术后24h)、T5（术后48h）5时点取血分离单核细胞，免疫印迹法检测HMGB-1的表达水平，并分别检测血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)/Cr比值、尿β2-微球蛋白(β2-MG)/Cr比值。
　　 结果：根据外周血单核细胞HMGB-1的表达的免疫印迹结果表明NS组外周血单核细胞的HMGB-1在麻醉后手术开始前(T1)就有表达，转流结束时(T2)继续升高，术后6小时(T3)达到高峰，术后24小时(T4)略有降低，并于术后第二天(T5)继续升高，并维持较高水平。DEX组外周血单核细胞HMGB-1的变化趋势与NS组的外周血HMGB-1表达趋势在各个时间点基本一致，亦在麻醉后手术开始前即有表达，转流时持续升高，在术后6小时到达高峰，术后24小时稍有下降，术后第二天继续升高。除T1时间点外，T2～T5四个时间点的DEX组HMGB-1表达量均显著低于生理盐水对照组的相应时间点(p＜0.05)。提示右美托咪定降低HMGB-1的表达。体外循环期间，NS组和DEX组的血清BUN、血清Cr、尿NAG/Cr、尿β2-MG/Cr在T1时间点上均无明显统计学差异，血清BUN、血清Cr、尿β2-MG/Cr在T2～T5四个时间点上均存在明显统计学差异，DEX组明显低于NS组(p＜0.05)，但两组尿NAG/Cr在手术开始前(T1)、术后24小时(T3)两个时间点上均无明显统计学差异，而在转流结束(T2)、术后24小时(T4)和术后第二天(T5)三个时间点上均存在明显的统计学差异，DEX组明显低于NS组(p＜0.05)。说明右美托咪定可以降低血清中肾功能相关指标，有一定的肾脏保护作用。
　　 结论：风湿性心脏瓣膜病变患者在手术前就外周血单核细胞HMGB-1的表达，并在体外循环过程中大量表达，其峰值在术后6小时。具有高选择性的α2AR激动剂右美托咪定可减少外周血单核细胞的HMGB-1的表达，从而降低循环中HMGB-1水平，阻滞HMGB-1相关炎性信号通路激活，从而起到改善肾功能，降低体外循环围术期肾功能衰竭发生率的作用，但右美托咪定在体外循环期间影响HMGB-1表达的具体作用机制尚有待于进一步研究。

目录

摘要

前言

第一章 材料与方法

第一节 实验材料

第二节 研究方法

第三节 统计学处理

第二章 结果

一 患者一般情况

二 HMGB-1的免疫印迹结果

三 体外循环期间各主要时间点肾功能相关指标变化情况

第三章 讨论

第四章 结论

参考文献

缩略词表

攻读硕士学位期间发表的文章

致谢

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