鼻咽癌放疗后的脑结构磁共振成像研究

摘要

第一部分、DTI-TBSS对鼻咽癌放疗后脑白质微观结构改变的应用 目的:利用磁共振扩散张量成像技术(DTI)和基于纤维束示踪的空间统计(tractbased spatial statistic，TBSS)的后处理技术，与放疗前基线水平比较，对鼻咽癌患者放疗前及放疗后不同阶段的常规MRI正常的全脑脑白质的FA值、MD值、λ‖及λ⊥进行测量及比较分析，以探讨放疗对脑白质微观结构改变的影响，及扩散随时间的变化规律，评价鼻咽癌患者放疗后不同时期脑白质微观结构的动态改变情况。 材料和方法:对70例鼻咽癌患者（男53例，女17例，年龄25-59岁，平均年龄44岁）进行磁共振扩散张量成像(DTI)扫描，其中放疗前24例，放疗后46例。根据国内外研究，将患者组按放疗前和放疗完成后行DTI检查的不同时间将其分为4组:第1组为放疗前组(pre-RT)，24例;第2组为放疗后0-6个月组(post-RT0-6m)（放疗后平均3.14个月），16例;第3组为放疗后＞6-12个月组(post-RT＞6-12m)（放疗后平均8.13个月），16例;第4组为放疗后＞12个月组(post-RT＞12m)（放疗后平均23.89个月），14例。放疗前后各组年龄、性别、受教育程度匹配。所有患者均经病理检查证实;放疗后患者均为首次接受放射;放射治疗方案为头颈联合野三维适形放疗（总剂量/分割剂量/分割次数，66～72 Gy/2Gy，分割次数为33～36），总放射治疗时间为43～51天，所有患者在放疗期间接受同步化疗，主要的化疗药物为环磷酰胺及顺铂等;所有患者未发现鼻咽癌颅内侵犯，无颅内原发性肿瘤或转移瘤，无颅内血管性病变，无严重的系统性疾病如心脏病、糖尿病、高血压等，放疗前后均未出现明显的神经系统症状，常规MRI扫描脑组织表现无明显异常。所有纳入的研究对象均在试验前被详细告知试验目的、方法和注意事项，并签署知情同意书正式同意参加试验。 所有被试均采用美国GE SIGNA EXCITE3.0T磁共振成像仪扫描进行静息态下脑功能数据采集，使用标准八通道头颅线圈接收核磁共振信号。DTI数据采集之前均进行常规的全脑轴位T1WI、T2WI及FLAIR序列扫描，以排除脑部疾病。DTI数据采集采用单次激发平面回波(single-shot echo-planarimaging，SS-EPI)序列，并行采集技术(array spatial sensitivity encoding technique，ASSET)，得到覆盖全脑的轴位扩散加权图像。具体参数如下:扩散敏感梯度方向为25个，扩散敏感系数b值为1000 s/mm2和0 s/mm2，重复时间(TR)=12000ms，回波时间(TE)=75.5ms，视野(FOV)=24cm×24cm，矩阵(matrixsize)=128×128，层厚(thickness)=3.0mm，层间距(slice gap)=0mm，激励次数(NEX)=1，翻转角(flip angle)=90°。 原始的DICOM数据经MRIcro软件转化为四维NIFTI格式数据后，DTI数据分析使用FSL(FMRIB Software Library, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl，version4.1.9)提供的固定工具包。具体步骤包括:(1)使用FSL软件FDT套件中eddy correct函式对原始DTI数据进行头动和涡流校正。(2)利用FSL软件中BET套件以每个被试者的B0图像为依据，产生各自的脑mask。(3)通过FDT套件中的dtifit函式，进行扩散张量的计算。输出的结果包括:部分各向异性(fractional anisotropy,FA)、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、三个本征值（λ1、λ2、λ3）及相对应的三个特征向量(V1、V2、V3)等，再通过FSL函式计算出λ‖（λ‖=λ1）和λ⊥[λ⊥=（λ2+λ3）/2]。然后将全脑DTI数据与T1WI矢状位全脑结构像相匹配，利用FSL软件中的randomise函式分别对鼻咽癌患者放疗前、放疗后不同时间组及正常对照组的FA值、MD值、λ‖值和λ⊥值进行基于纤维束示踪的全脑显著性差异统计分析，参考TFCE(threshold-free clusterenhancement)演算法，在统计方法上通过permutation法，有效控制并校正在多重比较时寻找被试者之间FA图数值差异时可能会发生的FWE(family-wiseerror)概率。四组被试间年龄、受教育程度、吸烟数和饮酒量之间的差异采用单因素方差分析的方法进行组间比较。四组间性别差异采用卡方检验。四组间颞叶白质平均FA值、MD值、λ‖值以及λ⊥值采用单因素方差分析比较组间差异后，再进行两两组间比较。P＜0.05认为有统计学意义。以上所有分析均通过SPSS13.0完成。 结果: 1.平均FA值与放疗前组(G1)比较，鼻咽癌患者放疗后0-6月组(G2)的左侧顶叶及右侧小脑半球白质FA值明显减低（图1-3）;6-12月组(G3)的右侧顶叶白质的FA值较放疗前(G1)明显下降（图1-4）;放疗后一年以上组(G4)右侧颞叶白质的FA值较放疗前(G1)明显下降（图1-5）。 2.平均λ‖值与放疗前组(G1)比较，鼻咽癌患者放疗后0-6月组(G2)双侧枕叶、双侧颞叶及左侧顶叶白质多个脑区的λ‖值明显减低（图1-6～图1-10）。左侧枕叶、左侧颞叶及右侧顶叶白质的λ‖值在放疗后一年以上组(G4)仍明显低于放疗前水平（表1-2、表1-3）。 3.平均λ⊥值与放疗前组(G1)比较，鼻咽癌患者放疗后0-6月组(G2)右侧枕叶、左侧额-顶交界区、左侧顶叶白质多个脑区的λ⊥值明显升高（图1-11～图1-13）;右侧小脑及左侧半卵圆中心的λ⊥值明显减低。左侧顶叶及白质的λ⊥值在放疗后一年以上组(G4)仍明显高于放疗前水平;右侧小脑半球白质的λ⊥值在放疗后一年以上组(G4)仍未恢复至放疗前水平，较放疗前仍明显减低（表1-4、表1-5）。 4.平均MD值与放疗前组(G1)比较，鼻咽癌患者放疗后0-6月组(G2)右侧枕叶、右侧颞叶、左侧顶叶白质多个脑区的MD值明显升高（图1-14～图1-17、表1-5）。 结论: 1.放射治疗会对鼻咽癌患者产生范围比较广的、累及多个脑区脑白质微观结构的损伤，而且不只局限于颞叶;且脑白质微观结构的改变是异常复杂的、动态的，在放疗后6个月内损伤是最严重的，之后各种脑组织损伤会逐渐愈合修复，一年之后较放疗前有不同程度的好转。放疗后常规MRI阴性的脑白质λ‖明显降低而λ⊥、MD值明显升高，这些变化的病理学基础为轴突损伤和脱髓鞘等组织学改变;FA值显著减小，它的病理学基础除了轴突损伤和脱髓鞘等微观结构的损伤以外，还可能由于炎症、血管损伤、轴索退变以及脑间质水肿所造成。 2.放疗后颞叶白质水分子扩散改变是一个动态的过程，放疗后0～6个月λ‖、λ⊥、MD值及FA值的改变最为明显，之后随着放疗后时间的延长，放疗1年以后脑白质的部分参数值逐渐恢复，与轴突的再生、髓鞘的磷脂化、血管损伤的修复、炎症的吸收以及水肿的消退等修复愈合过程有关。总结放疗后全脑脑白质的水分子扩散变化的规律，为放疗后不同阶段提供参考依据，以监测放射性脑损伤的严重程度以及它的修复过程，这样有助于及时发现严重病变及其突然进展，从而及时地进行治疗，把放射性脑损伤的危害降低到最小程度。 3.DTI是在活体上进行组织水分子扩散运动的探测，可以很敏感的测得脑组织经过放射线照射后λ‖、λ⊥、MD值及FA值的变化情况，从而反映放射性脑损伤潜伏期的微观病理学改变。以DTI为手段对放射治疗后的脑组织进行动态观察及监测，有助于放射性脑损失的早期诊断。 第二部分、脑结构成像对鼻咽癌放疗后脑灰质体积改变的应用 目的:将鼻咽癌放疗后急性期与早期迟发性反应期常规MRI显示阴性的脑灰质体积与放疗前组比较，探讨放疗对脑灰质的影响，评估高分辨磁共振检查技术和DARTEL-VBM的分析方法测量常规MRI显示阴性的脑灰质结构改变的效果，为放射性脑损伤潜伏期内出现神经认知功能异常寻找答案。 材料和方法:对70例鼻咽癌患者（男53例，女17例，年龄25-59岁，平均年龄44岁）进行高分辨率T1扫描，其中放疗前24例，放疗后46例。根据国内外研究，将患者组按放疗前和放疗完成后行3D-T1WI检查的不同时间将其分为4组:第1组为放疗前组（pre-RT），24例;第2组为放疗后0-6个月组（post-RT0-6m）（放疗后平均3.14个月），16例;第3组为放疗后＞6-12个月组(post-RT＞6-12m)（放疗后平均8.13个月），16例;第4组为放疗后＞12个月组(post-RT＞12m)（放疗后平均23.89个月），14例。放疗前后各组年龄、性别、受教育程度、吸咽及饮酒量匹配。所有患者均经病理检查证实;放疗后患者均为首次接受放射;放射治疗方案为头颈联合野三维适形放疗（总剂量/分割剂量/分割次数，66～72 Gy/2 Gy，分割次数为33～36），总放射治疗时间为43～51天，所有患者在放疗期间接受同步化疗，主要的化疗药物为环磷酰胺及顺铂等;所有患者未发现鼻咽癌颅内侵犯，无颅内原发性肿瘤或转移瘤，无颅内血管性病变，无严重的系统性疾病如心脏病、糖尿病、高血压等，放疗前后均未出现明显的神经系统症状，常规MRI扫描脑组织表现无明显异常。所有纳入的研究对象均在试验前被详细告知试验目的、方法和注意事项，并签署知情同意书正式同意参加试验。 所有被试均采用美国GE SIGNA EXCITE3.0T磁共振成像仪扫描进行静息态下脑功能数据采集，使用标准八通道头颅线圈接收核磁共振信号。高分辨T1数据采集采用3D快速场回波序列(FFE)，平行于正中矢状面得到全脑图像。具体参数如下:重复时间(TR)=6.9 ms，回波时间(TE)=1.5ms，Prep Time=450ms，翻转角(flip angle)=12°，视野(FOV)=24cm×24cm，矩阵(matrix size)=256×256，层厚1mm，层间隔=0mm，NEX=1，扫描时间4分30秒。 图像预处理使用以SPM为平台的DARTEL工具箱，具体步骤如下:(1)手动调整所有被试的的原始结构图像;(2)分割(segment)，对原始结构图像进行分割，并获得*seg.sn.mat文件，将其导入DARTEL内，以生成每位个体的灰质图像;(3)在DARTEL内制作被试的灰质模板(create template);(4)标准化(normalization)，使用生成的灰质模板对所有被试者的灰质图像进行标准化;(5)调整(modulation):即对灰质密度图像进行Jacobian参数校正，以保证配准后的图像灰度值可以真实反映原图像的灰质结构体积。(6)平滑(smoothing):采用8mm的半高全宽(full width at half maximum，FWHM)的高斯核对分割后的灰质图像进行空间平滑，确保图像具有随机高斯场的性质，这样不仅满足了SPM的统计假设，又提高了信噪比。(7)空间转化:即把经过平滑处理后的数据转化为MNI空间。MRI图像预处理完成后，再应用SPM8软件进行后续分析。统计学分析以一般线性模型和随机场理论为基础，采用逐像素单边检验的方法，得到每个像素的t值，以P＜0.05为检验水准，采用FDR校正，以200mm3的体积阈值构成统计参数图，该图即表示鼻咽癌放疗后患者灰质体积改变的脑区，并以伪彩显示。 结果:与放疗前组(G1)相比，鼻咽癌患者放射治疗后0～6个月组(G2)右侧颞叶、小脑蚓部、左侧小脑半球、右侧枕叶及左侧顶叶体积减小(P＜0.05，FDR校正，体积阈值为100mm3)，放疗后6～12个月组(G3)右侧额叶、左侧小脑半球、左侧枕叶、双侧颞叶及

目录

摘要

前言

参考文献

第一部分 鼻咽癌放疗前后脑白质微观结构改变的应用研究：DTI-TBSS研究

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 脑结构成像分析鼻咽癌放疗后常规MRI显示阴性的脑灰质体积改变的应用研究

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

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致谢

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