血尿酸升高和RAS抑制剂的使用：两种非传统危险因素与心血管住院患者急性肾损伤的关系

摘要

急性肾损伤(Acute Kidney Injury，AKI)是指肾功能在短时间内急性减退，是一种影响肾脏功能和结构的疾病状态。医院获得性AKI是目前急危重症医学研究的热点和难点之一，常见的病因有脓毒血症、心脏手术、造影剂肾损害，近年来Ⅰ型心肾综合征即急性心功能不全引起的急性肾损伤，也越来越引起临床医生的关注。流行病学的证据提示尽管是轻度、可逆的AKI，都有重要的临床意义，与早期和远期死亡率及日后发展为慢性肾脏病相关。目前对于AKI的诊治重在早期诊断、早期治疗及充分的随访。
　　在我们的课题组前期研究中，心血管住院患者是医院获得性急性肾损伤的重要组成部分。本课题的研究对象集主要为心血管住院患者。血尿酸水平升高在心血管患者中很常见。既往认为尿酸导致的急性肾损伤常见于肿瘤溶解综合征，依赖的机制为尿酸形成晶体堵塞肾小管，然而有流行病学、临床研究、实验数据提示尿酸也通过非晶体形成途径导致AKI，可影响AKI发病过程所涉及的机制，如引起血管收缩，导致肾脏自我调节功能紊乱，促炎症反应，抗血管生成等。已有临床研究提示血尿酸水平升高可能增加造影剂肾病的发生，本研究将探讨术前血尿酸水平对老年心脏术后AKI的影响。
　　肾素血管紧张素系统（Renin Angiotensin System，RAS）抑制剂，即血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin ReceptorⅡ Blocker，ARB）是冠心病、心力衰竭、慢性肾脏病的常用药物，已被证实可改善患者预后。但当肾小球滤过率需出球小动脉收缩维持时，ACEI、ARB可引起AKI。已有研究报道ACEI、ARB可增加心脏术后AKI的发生，而ACEI、ARB对造影剂肾病、Ⅰ型心肾综合征的影响尚不清楚，本研究将对此进行探讨。
　　第一章 术前血尿酸水平对老年心脏术后急性肾损伤的影响
　　目的:
　　急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）可发生在30％行心脏手术的患者，约1％的患者需血液透析治疗。AKI可增加术后死亡率、延长住院时间及增加日后发展为慢性肾脏病的风险。尿酸所导致的AKI常见于肿瘤溶解综合征，依赖的机制为尿酸形成晶体堵塞肾小管，然而有流行病学、临床研究、实验数据提示尿酸也通过非晶体形成途径导致AKI，如引起血管收缩，导致肾脏自我调节功能紊乱，促进炎症反应，抗血管生成等。已有临床研究提示血尿酸水平升高可能增加造影剂肾病的发生，而血尿酸对老年心脏术后AKI的影响如何尚不清楚，本研究将对此进行探讨。
　　方法:
　　回顾性分析我院2005年1月至2011年5月行体外循环心脏手术的936例老年（≥60岁）患者的临床资料。以术前末次血清肌酐为基线值，采用RIFLE(Risk，Injury，Failure，Loss，End-Stage Kidney Disease)标准诊断AKI。按血尿酸水平的三分位数进行分组，A组为男性≤384.65μmol/L，女性≤354.00μmol/L，共312例;B组为男性384.66～476.99μmol/L，女性354.01～437.96μmol/L，共311例;C组为男性≥477.00μmol/L，女性≥437.97μmol/L，共313例。
　　结果:
　　发生AKI的患者共576例(61.5％)，AKI患者和非AKI患者的血清尿酸水平分别为（436.6+119.1）μmol/L和（398.0±107.2）μmol/L，差异有统计学意义(P＜0.001)。发生AKI的患者A组共175例(56.1％)，B组共175例(56.3％)，C组共226例(72.2％)，3组间的AKI发生率差异有统计学意义(P＜0.001)。
　　结论:
　　术前血尿酸水平升高可增加老年患者心脏手术后发生AKI的风险。既往的危险因素如体外循环时间、主动脉阻断时间、肾功能、心功能等已受到外科医生的关注，尿酸是在近几年才被识别而且是可纠正的危险因素，同样值得被关注，所以本研究对临床有一定的指导意义。
　　第二章 RAS抑制剂的使用对心血管住院患者急性肾损伤的影响
　　2.1 RAS抑制剂的使用与造影剂肾病的关系
　　目的:
　　造影剂的使用成为医院获得性急性肾损伤的第三大原因。造影剂肾病（Contrast Induced Nephrology，CIN）一般定义为造影后48-72小时内血肌酐升高0.5mg/dl或较基线值升高增加25％。已有研究表明CIN会为患者带来住院时间延长，增加慢性肾脏病发生和死亡风险的不良预后。CIN的危险因素有肾功能不全、糖尿病、心力衰竭、年龄、贫血、大剂量的造影剂、血容量不足等。目前对CIN的诊治重在预防，如术前水化、调整造影剂的类型及剂量、停止肾毒性药物。肾素血管紧张素系统(Renin Angiotensin System，RAS)抑制剂，指血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin ReceptorⅡ Blocker，ARB）是治疗高血压、心力衰竭、糖尿病肾病等的常用药物，但它们对CIN的影响存在争议，有研究报道术前使用ACEI、ARB是CIN的保护因素，也有研究报道使用ACEI、ARB可增加CIN发生的风险。为此我们将进行荟萃分析，探讨ACEI、ARB的使用对CIN的影响。
　　方法:
　　本研究搜索关于RAS抑制剂的使用对造影剂肾病影响的文献，主要观察终点为造影剂肾病。数据库包括Pubmed、Cochrane library、Scopus、Web of Science，搜索词分为两部分，第一部分是关于RAS抑制剂;第二部分是关于CIN的。
　　结果:
　　经筛选后，符合标准的有18项研究，其中有10项研究是关于ACEI，2项关于ARB，6项是关于ACEI或ARB。关于糖尿病患者的研究有2项，慢性肾脏病患者的有6项。使用ACEI或ARB时间1个月及以上的研究有5项，参加研究才使用ACEI或ARB的研究有7项，未定义药物使用时间的研究有4项。
　　结论:
　　关于RAS抑制剂的使用对造影剂肾病影响的相关研究存在争议，合并随机对照研究的结果示RAS抑制剂的使用是CIN的保护因素，合并观察性研究的结果示RAS抑制剂的使用增加CIN的发生风险。但观察性研究以回顾性研究为主，存在异质性，随机对照研究的异质性小，研究结果相对更可靠，RAS抑制剂的使用可能对CIN有保护作用。鉴于RAS抑制剂是造影患者的常用药物，日后仍需设计随机对照研究论证RAS抑制剂对CIN的影响，不仅需要关注CIN，还要观察硬终点的变化，如死亡。
　　2.2 RAS抑制剂的使用对Ⅰ型心肾综合征的影响
　　目的:
　　肾素血管紧张素系统（Renin Angiotensin System，RAS）抑制剂，即血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin ReceptorⅡ Blocker，ARB)是心血管疾病的常用药物。大量的研究已证实ACEI和ARB在心血管和肾脏疾病中对心肾的保护作用，然而当肾小球滤过率(GFR)需出球小动脉收缩维持时，ACEI或ARB可引起急性肾损伤(Acute Kindey Injury，AKI)。一项荟萃分析指出术前使用ACE壹或ARB会增加心脏手术后AKI和死亡的发生。那么ACEI或ARB的使用是否也会增加Ⅰ型心肾综合征(Cardiorenal Syndrome TypeⅠ)的发生，目前尚不清楚，本研究将对此进行探讨。
　　方法:
　　回顾性收集2005年7月至2012年7月我院和中山大学附属第一医院1058例急性心力衰竭（Acute Heart Failure，AHF）患者的资料。观察终点为改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）标准定义的AKI，入院前3个月内的或入院时的血肌酐两者之间的最低值为基线值。用Logistic回归分析校正相关因素后判断ACEI或ARB的使用是否急性心衰患者AKI和院内死亡的独立危险因素。
　　结果:
　　共纳入1058例患者，其中发生AKI的有559例(52.8％)。AKI组与非AKI组之间使用ACEI或ARB的比例有统计学差异（63.9％ VS71.3％，P=0.01）。通过logistic回归，校正了糖尿病、eGFR＜60ml/min/1.73m2、血尿酸、血红蛋白(Hemoglobin，HGB)＜110g/L、白蛋白(Albumin，ALB)＜30g/L、尿蛋白阳性、使用利尿剂和血管活性药物，使用ACEI或ARB不增加Ⅰ型心肾综合征的发生风险（OR0.763，P=0.076）。发生院内死亡的患者有142例(13.4％)，死亡组使用ACEI或ARB的比例小于非死亡组(52.8％ VS69.7％，P＜0.001)。
　　结论:
　　与ACEI或ARB的使用对心脏手术后AKI的影响相反，我们的研究发现ACEI或ARB的使用不增加Ⅰ型心肾综合征的发生风险，而且是院内死亡的独立保护因素。

目录

摘要

第一章 术前血尿酸水平对老年心脏术后急性肾损伤的影响

1．1 引言

1．2 资料与方法

1．3 结果

1．4 讨论

1．5 结论

参考文献

第二章 RAS抑制剂的使用对心血管住院患者急性肾损伤的影响

2．1 RAS抑制剂的使用与造影剂肾病的关系

2．1．1 引言

2．1．2 资料和方法

2．1．3 结果

2．1．4 讨论

2．1．5 结论

参考文献

2．2 RAS抑制剂的使用对Ⅰ型心肾综合征的影响

2．2．1 引言

2．2．2 资料和方法

2．2．3 结果

2．2．4 讨论

2．2．5 结论

参考文献

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在研期间科研成果

致谢

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