水化强度对RAAS阻滞剂预防CKD患者造影剂肾病作用的影响

摘要

随着经济的发展和医疗水平的不断提高，使用造影剂的增强CT和介入诊疗术在临床中的应用越来越广泛。造影剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）是冠脉造影(coronary angiography，CAG)或经皮冠状动脉支架置入术(percutaneous coronary intervention，PCI)后常见并发症，是院内获得性急性肾损伤的第三位原因，显著增加患者住院及随访不良事件的发生率，使远期死亡率增加高达9.7-14％，延长住院时间，增加医疗费用，带来额外的 经济及社会负担。
　　慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)已被证实是CIN发生的独立危险因素，合并CKD的高危患者行CAG或PCI术后的CIN发生率可超过50％，其CIN防治受到广泛重视。由于CIN的发病机制仍未完全清楚，目前尚缺乏有效的治疗措施，积极的围手术期预防是CIN防治的关键，但有效的CIN预防措施仍然较为有限。避免围手术期使用可能引起急性肾损伤或增加CIN风险的药物、造影剂暴露前的风险评估和对其他危险因素的控制、造影剂剂量限制和充分的围手术期水化是目前最基本的CIN有效预防措施。
　　肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活在CIN发生的病理生理机制中起着重要作用。研究表明，造影剂暴露后血浆肾素、血管紧张素-Ⅱ、醛固酮水平显著增高，引起肾血管收缩、肾髓质缺氧、肾小管细胞凋亡等，而对血管紧张素-Ⅱ的抑制能够显著减轻造影剂引起的肾血管收缩。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)均为RAAS阻滞剂，但其在CAG或PCI围手术期的使用对患者CIN发生风险的影响仍存在较大争议。
　　与ACEI/ARB相似，充分的生理盐水静脉水化对CIN病理生理过程的影响也部分通过对RAAS激活的抑制来实现。不同的是，充分的生理盐水水化持续表现为对CIN的预防作用，是最为推崇并广泛应用的CIN的有效预防措施。因此，作为CIN的基本预防措施，生理盐水水化情况也可能通过影响肾血流动力学使ACEI/ARB对CIN的作用受到影响。然而，既往关于ACEI/ARB对CIN发生风险的研究均未探讨围手术期水化情况对ACEI/ARB作用的影响，且很少提供具体水化数据。
　　目的：
　　本研究通过前瞻性观察性研究在不同生理盐水水化强度分层中比较围手术期使用与不使用ACEI/ARB类药物CKD患者CIN发生风险及预后的差异，初步探讨围手术期生理盐水水化强度对ACEI/ARB在CIN发生过程中作用的影响，为解决临床实践中存在的困惑提供新的思路和更多依据。
　　对象和方法：
　　前瞻性连续入选2010年1月至2012年10月在广东省人民医院心内科住院，年龄＞18岁，15＜血清肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)≤60mL/min，拟行CAG或PCI术，同意参加本研究并签署知情同意书的冠心病患者。排除标准:怀孕、哺乳期妇女;对造影剂或RAAS阻滞剂过敏;存在ACEI/ARB的绝对禁忌症（双侧肾动脉狭窄、血管性水肿）或符合以下任意一条:基线血清钾＞5.5mmol/L、基线收缩压＜90mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、重度主动脉瓣狭窄或关闭不全、重度二尖瓣窄、肥厚梗阻性心肌病、缩窄性性心包炎、单侧肾动脉狭窄、有外周血管杂音的老年吸烟者;严重心衰:NYHA心功能分级＞Ⅲ级，Killip心功能分级＞Ⅱ级;合并其他拟行外科手术治疗的疾病;肾替代治疗;术前48h内使用碳酸氢钠、非甾体抗炎药、氨基糖苷类、环孢霉素，顺铂等可能影响肾功能的药物;术前1周内有造影剂接触史或急性感染性疾病史;恶性肿瘤或预期寿命小于1年。
　　入选患者于术前采集年龄、性别、体重、吸烟史等人口统计学特征及既往病史:抽取静脉血检测血常规、肝肾功能、血糖、血脂、脑利钠肽、尿酸等实验室指标，CrCl使用Cockcroft-Gault公式计算;进行心脏彩超等常规检查。术后连续3天每天抽取静脉血1次检测血清肌酐(serum creatinine，SCr)，观察并记录院内主要临床不良事件（全因死亡、肾脏替代治疗、急性心衰、非致死性再发心肌梗死、靶血管血运重建、卒中、出血）。院外随访在患者出院后1个月、6个月、1年时通过电话或门诊随访的方式，仔细询问和记录患者发生主要不良临床事件的时间、处理方式及病情转归。
　　冠脉导管术由经验丰富的导管医生按照标准的手术操作流程，采用常规手术器械，经桡动脉或股动脉入路进行。所有入组患者均使用非离子低渗造影剂，碘帕醇或碘普罗胺(370mg I/mL)。造影剂使用量由手术医生根据手术操作需要决定。药物及行为干预遵循临床实践指南治疗原则，由临床医生决定。围手术期生理盐水水化速度按照1mL/kg/h的速度，从术前2-12h开始，持续水化至术后6-24h结束。当左心室射血分数＜35％、NYHA心功能分级≥Ⅲ级或Killip分级≥Ⅱ级时，水化速度减为0.5mL/kg/h。水化总量由临床医师根据对患者病情判断及现行临床实践指南建议决定。记录术前12h至术后24h的生理盐水水化总量，以水化量与体重的比值(hydration volume to body weight，HV/W)表示水化强度。
　　主要终点为CIN:造影剂暴露后48-72h内SCr较基线值绝对升高≥0.5mg/dL(44.2μmol/L)。次要终点包括:院内及远期随访全因死亡、肾替代治疗、急性心衰、非致死性再发急性心肌梗死、靶血管血运重建、心律失常、卒中以及合并的主要不良临床事件(major adverse clinical events，MACE);其他不同标准定义的CIN: CIN-0.5/25％:造影剂暴露后48-72h内SCr较基线值升高程度满足绝对升高≥0.5mg/dL或相对升高25％其中任何一项;CIN-0.3/50％:造影剂暴露后48h内SCr较基线值升高程度满足绝对升高≥0.3mg/dL或相对升高50％其中任何一顼。
　　结果：
　　1.基线特征:总共连续入选的1254例CKD患者，平均随访（2.59±0.91）年，基线CrCl(45.1±10.5) mL/min，其中1094例围手术期使用ACEI/ARB治疗，其余160例未使用ACEI/ARB治疗。在低强度水化人群中，ACEI/ARB组患者体重、造影剂用量、高血压患者比例显著高于非ACEI/ARB组，而HV/W显著低于非ACEI/ARB组;在中等轻度水化人群中，ACEI/ARB组患者收缩压、舒张压显著高于非ACEI/ARB组，而年龄＞75岁及贫血患者的比例显著低于非ACEI/ARB组;在高强度水化人群中，ACEI/ARB组患者收缩压、舒张压显著高于非ACEI/ARB组（P＜0.05），而Mehran风险评分、HV/W、SCr、CrCl＜30 mL/min及慢性心衰患者显著低于非ACEI/ARB组（P＜0.05）。其余人口统计学特征、实验室检查及手术特征均无统计学差异。
　　2.总人群分析:在纳入的所有CKD患者中，发生CIN共84例(6.7％)。其他两种定义，CIN-0.5/25％发生157例(12.6％)，CIN-0.3/50％发生143例(11.7％)。各不同标准定义的CIN发生后患者院内死亡率(CIN:27.4％ vs.1.7％，P＜0.001;CIN-0.5/25％:16.6％ vs.1.6％，P＜0.001; CIN-0.3/50％:19.6％ vs.1.4％，P＜0.001)和合并的MACE发生率(CIN:48.8％ vs.9.1％，P＜0.001;CIN-0.5/25％:36.3％vs.8.2％，P＜0.001; CIN-0.3/50％:40.6％ vs.8.1％，P＜0.001)均显著增加。Kaplan-Meier生存分析显示，发生CIN的患者而远期死亡率及MACE的发生率显著增加(Log-Rank P＜0.001)。ACEI/ARB组的CIN发生率(6.2％ vs.10.8％，P=0.029)、院内全因死亡率(2.9％vs.7.5％，P=0.003)及心律失常的发生率(6.0％vs.11.9％，P=0.005)均显著高于非ACEI/ARB组;但院内其他不良事件如肾替代治疗(1.4％ vs.3.1％，P=0.098)及MACE（11.1％vs.16.3％，P=0.057）的发生率两组间没有显著差异。多因素Logistic回归分析纳入年龄＞75岁、CrCl＜30mL/min、慢性心衰、造影剂用量、贫血、收缩压、舒张压及HV/W进行校正，发现ACEI/ARB的围手术期使用与CIN发生风险无显著关系（比值比[OR]:0.89，95％置信区间[CI]:0.46-1.73，P=0.735）;年龄＞75岁（P=0.045）、CrCl＜30mL/min(P＜0.001)、慢性心衰(P＜0.001)、造影剂用量(P=0.021)是CIN的独立危险因素。
　　结论：
　　冠脉介入围手术期，ACEI/ARB对CIN的作用受生理盐水水化强度影响，在中等强度水化(10.21≤HV/W＜17.86 mL/kg)基础上，使用ACEI/ARB能进一步降低CKD患者的CIN发生率及远期死亡和MACE的发生风险。

目录

摘要

第一章 研究背景

第二章 资料与方法

2．1 研究对象

2．2 研究方法

2．3 资料采集

2．4 研究终点

2．5 定义与标准

2．6 统计分析

第三章 结果

3．1 基线特征

3．2 总人群分析

3．3 HV／W三分位分层分析

第四章 讨论

第五章 结论

参考文献

攻读学位期间成果

致谢

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