清道夫受体A调控中性粒细胞诱导补体活化在暴发性肝炎发生发展中的作用研究

摘要

暴发性肝炎（Fulminant hepatitis，FH）是一种罕见的急性疾病，伴随肝功能急速恶化，肝细胞大面积坏死甚至肝性脑病等特征。尽管近年来对FH的治疗方法有所进步，但其仍可导致较高的死亡率。临床证据表明，在人类FH进程中纤维蛋白大量沉积和微脉管血栓形成是造成肝细胞损伤的重要原因。此外，免疫细胞的激活和后续产生的促炎细胞因子（例如TNF-α，IL-1β，IL-6和IFN-γ）也在促进FH疾病进展中发挥重要作用。因此，探讨FH的免疫学发病机制将为研究FH更普遍和有效的治疗提供思路。
　　清道夫受体A（Scavenger Receptor A，SRA）主要表达在髓系细胞表面，如巨噬细胞和树突状细胞。Ozment等发现SRA也能表达在循环和骨髓中的中性粒细胞表面，并在受到TLR2激动剂刺激后表达上调。SRA作为天然免疫中的模式识别受体（pattern recognition receptor,PRR），能够识别广泛的“自己”和“非己”配体，在机体抵御病原微生物的侵入和维持免疫稳态中发挥重要作用。越来越多的研究表明，SRA还可作为免疫调控分子参与多种炎症性疾病的发病进程，其免疫调控作用可能与其内吞作用相互独立。发现SRA在HBV感染的暴发型肝炎病人的肝组织中高表达。然而，目前尚未见SRA在暴发性肝炎中的免疫调节作用研究。
　　鼠肝炎病毒(Mouse hepatitis virus，MHV)是单正链RNA病毒，可用于构建敏感小鼠的肝炎、肠炎或脑炎模型。Balb/c和C57/BL6小鼠腹腔感染嗜肝性MHV病毒（如MHV-3和MHV-A59）后可在肝血窦形成血栓，肝细胞大量坏死，因此可以作为研究人类FH的有效模型。与野生型(wild-type，WT)小鼠相比，SRA-/-小鼠对MHV-A59诱导的暴发性肝炎耐受，并伴随着肝脏炎症反应的减轻和血清中纤维介素（fibrinogen-like protein2，Fgl2）下降;使用C5aR拮抗剂后，小鼠肝损伤明显减轻，并且WT小鼠与SRA-/-小鼠肝脏炎症反应和肝损伤差异消失，这表明在FH进程中SRA通过上调C5a表达加剧MHV的炎症效应和肝损伤。
　　研究发现，中性粒细胞表达的SRA调控WT小鼠与SRA-/-小鼠病毒感染所致肝损伤的差异;SRA通过促进MHV-A59刺激中性粒细胞内TAK1磷酸化上调ERK的激活进而影响中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）的形成和中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)的释放，随后，NE诱导C5裂解为C5a发挥促炎效应;小鼠体内使用NE的抑制剂西维来司钠后，病毒感染WT小鼠和SRA-/-小鼠所致肝损伤和C5a的表达量无显著性差异;并且发现阻断SRA可以减轻MHV-A59所致的肝损伤。
　　综上，SRA调控MHV-A59诱导的中性粒细胞NET形成，进而促进C5a产生和后续的肝损伤。抑制SRA可能为FH免疫学治疗提供新的策略。

目录

摘要

前言

第一章 SRA在MHV-A59诱导暴发性肝炎中的免疫调节作用

1．1 材料和方法

1．2 结果

1．3 讨论

1．4 本章小结

第二章 SRA在MHV-A59诱导暴发陛肝炎中的作用机制研究

2．1 材料和方法

2．2 结果

2．3 讨论

2．4 本章小结

全文总结

参考文献

中英文对照缩略词语表

在读期间发表及待发表的文章

致谢

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