选择性COX-2抑制剂塞来昔布在全膝关节置换超前镇痛中的应用及炎性机制研究

摘要

目的：
　　(一)探讨选择性COX-2抑制剂塞来昔布在全膝关节置换超前镇痛中的应用疗效;（二）探讨选择性COX-2抑制剂塞来昔布用于全膝关节置换超前镇痛对机体的炎性反应变化，论证炎症变化与机体疼痛及功能预后的关系;（三）构建CFA诱导的炎性疼痛小鼠模型，通过行为学变化、ERK1/2/CREB信号通路及mTOR/S6K信号通路相关蛋白表达的变化探讨超前镇痛对机体炎性反应调节的可能机制。
　　方法：
　　临床部分:2013年2月-2014年2月，共收治符合纳入和排除标准的单侧全膝关节置换病例75例，其中男性患者25例，女性50例;美国麻醉学医师协会分级标准ASA分级为Ⅰ-Ⅲ;年龄为68.3±6.5(54-76)岁。所有患者根据随机数字对照法随机分为超前镇痛组和对照组。以下指标被用于评价临床镇痛效果及评估炎性改变:膝关节活动，静息痛、行走痛、步行活动能力（2分钟步行试验及6分钟步行试验）、WOMAC评分及超敏C反应蛋白水平。
　　动物实验部分:构建24只CFA诱导的炎性疼痛小鼠模型，随机分为三组（对照组、CFA炎性模型组和超前镇痛组，每组各8只）.分别于第0、1、2、3、5、7天检测行为学指标（机械痛阈、热潜伏期及旷场试验）及ERK1/2/CREB信号通路及mTOR/S6K信号通路相关蛋白表达情况。
　　结果：
　　1.超前镇痛组，术后1周内静息痛及行走痛评分均较对照组明显降低(P＜0.05)，但1周后两组间的静息痛和行走痛评分未见统计学差异(P＞0.05)。术后48小时内，超前镇痛组和对照组吗啡使用总量分别为43.28±14.65和45.03±15.42mg，两组间未见统计学差异(P=0.113)。
　　2.超前镇痛组hs-CRP水平明显低于对照组，两组患者hs-CRP水平2周后逐渐回归到正常水平。超前镇痛组患者在术后1周内hs-CRP水平均低于对照组，有统计学差异(P＜0.05)。1周后两组患者在hs-CRP水平方面无统计学差异(P＞0.05)。
　　3.Hs-CRP水平均与静息痛和行走痛表现出了正相关关系(相关系数为0.398/0.377，P=0.000，0.000)，但与膝关节的活动度具有负相关关系(correlation coefficient-0.741,P=0.000)。
　　4.所有患者于术后2分钟步行试验均较术前得以改善(P=0.000)。超前镇痛组2MWT结果优于对照组(17.13±3.82VS14.19±3.56，P=0.001)，但是在术后7天和2周时并没有发现差异(P=0.148，0.108)。
　　5.超前镇痛组和对照组患者术后6分钟步行试验和WOMAC评分均较术前得以改善(P=0.020，0.000)。两组患者在术后1-6个月随访中，6分钟步行试验和WOMAC评分均未表现出差异(P＞0.05)。
　　6.多因素分析结果显示，术后第2、3天hs-CRP升高幅度和术后第7天VAS评分是影响末次2MWT功能评分的独立危险因素;术后第3、4天hs-CRP降低幅度、第4天关节活动度和术前2MWT是影响末次6MWT功能评分的独立危险因素;术后第1天和第2天的行走痛和术前VAS评分是影响末次WOMAC功能评分的独立危险因素。
　　7.相较于CFA炎性模型组，超前镇痛组在CFA注射后的每个时间点均表现出机械痛阈的升高(P＜0.05)。在1周后超前镇痛组表现出热痛潜伏期的延长(P=0.013)。旷场试验数据显示超前镇痛处理可以改善CFA诱导炎性疼痛小鼠模型行走行为，但统计学分析没有显著差异。
　　8.1周后超前镇痛组的p-ERK1/2（146.72±28.17％，P=0.000）和p-CREB（109.86±19.22％，P=0.000）的表达水平较CFA炎性模型组有了较为明显的降低。超前镇痛组的p-mTOR（156.54±13.41％，P=0.002）、p-4EBP(113.72±10.49％，P=0.001)、p-S6K(108.93±9.57％,P=0.000)及p-S6(152.87±13.65％,P=0.000)蛋白表达均较CFA炎性模型组有了较为明显的降低。
　　结论：
　　1.超前镇痛可以很好的做到1周内早期镇痛作用，保障早期膝关节置换术后的功能锻炼，但没有带来远期的镇痛效果。
　　2.超前镇痛对于早期尤其是1周内的关节功能具有显著的积极意义，但不影响患者远期功能和生存质量。
　　3.超前镇痛组术后1周内炎性反应强度要远低于对照组，并于2周左右恢复正常水平。机体的炎性水平与全膝关节置换术后功能具有明显的相关性，合理的控制机体炎症可以改善关节置换术后的预后。
　　4.术后第2、3天hs-CRP升高幅度和术后第7天VAS评分是影响末次2MWT功能评分的独立危险因素;术后第3、4天hs-CRP降低幅度、第4天关节活动度和术前2MWT是影响末次6MWT功能评分的独立危险因素;术后第1天和第2天的行走痛和术前VAS评分是影响末次WOMAC功能评分的独立危险因素。
　　5.塞来昔布超前镇痛可以有效改善CFA诱导的炎性疼痛小鼠模型的行为学变化，而这一镇痛效果的获得有可能与小鼠模型大脑ACC区ERK1/2/CREB信号通路及mTOR/S6K信号通路相关蛋白表达的变化有关。

目录

摘要

引言

第一部分 选择性COX-2抑制剂塞来昔布在全膝关节置换超前镇痛中的应用

1 引言

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

参考文献

第二部分 选择性COX-2抑制剂塞来昔布在全膝关节置换超前镇痛中的炎性机制研究

1 引言

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

参考文献

第三部分 塞来昔布超前镇痛对CFA诱导炎性疼痛小鼠模型疼痛行为的影响及分子机制研究

1 引言

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

参考文献

综述 超前镇痛在全膝关节置换围手术期中的应用进展

研究成果

全文小结

附录

中英文缩略词对照表

致谢

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