非甾体类抗炎药相关性胃病环氧化酶（COX-1）与中医证型相关性探讨

摘要

研究背景：非甾体类抗炎药(NSAIDs)被广泛应用于治疗各种风湿性疾病及心脑血管疾病已有上百年历史，但 NSAIDs 相关性胃病是近年才逐渐引起重视并成为消化专业研究领域的热点。 NSAIDs相关性胃病是一个极为广泛的概念，既包括恶心、烧心、消化不良等症状，又包括消化性溃疡(PU)及其严重并发症，如出血、穿孔、胃排空障碍等，甚至可导致部分患者死亡。 目前人们已证实，环氧化酶(COX)存在COX-1和COX-2两个同工酶。其中，COX-1是一种原生酶，它在机体内稳定表达，维持正常功能所需的前列腺素合成；COX-2是一种诱生酶，它受各种细胞因子及肿瘤促进因子诱导而表达，并在肿瘤的发生、发展中起重要作用。传统的NSAIDs是通过阻断COX-2 的作用来减少炎症，但是与此同时这种药物还同时阻断了 COX-1 的作用。COX-1 的主要作用是保护胃粘膜，因此COX-1的作用阻断就会产生胃部刺激性。目前国内外研究认为，NSAIDs相关性胃病发病机制主要有环氧化酶 (COX)抑制理论、NSAIDs 对粘膜的直接毒性作用、LOX 活化理论等。 现代医学对NSAIDs胃病的防治研究主要通过改变剂型或开发新的衍生物，合理与合并用药等途径，但问题依然难以解决。目前对NSAIDs相关性胃病的中医研究，报道较少。本研究尝试做这方面的工作。 研究目的：本研究旨在通过NSAIDs 相关性胃病临床流行病学调查及环氧化酶(C0X-1)的测定，探讨其中医证型的分布规律，揭示NSAIDs相关性胃病的发病机理；探讨NSAIDs相关性胃病中医证型和COX-1的相关性，旨在为中医临床治疗NSAIDs相关性胃病的辨证施治提供初步可参考的客观化指标。 研究方法与结论：对确诊为NSAIDs相关性胃病的患者进行临床流行病学调查，从而收集中医的四诊资料；部分患者行电子内镜下胃粘膜活检，运用免疫组化法进行COX-1的检测，同时进行快速尿素酶法和HE染色判定Hp感染，对相关数据进行统计学处理。 在文献研究的基础上，实验研究分二部分进行。 第一部分：采用多时点的横断面研究设计方案，可以得出以下结论： 1．经描述性统计，可以引出NSAIDs 相关性胃病主症以胃脘痛、嗳气出现的频数最多且两者接近；而所涉及的主症、病种归属，从数据得出的主症分布无明显集中趋势的特点与之相符，只能看出内镜下表现为糜烂性胃炎者多见胃脘痛、嗳气、泛酸，临床表现为上消化道出血者多见便血。 2．临床病证分类规律，主要以多元统计的聚类分析(系统聚类法)为主作探索。可以得出以下关联：①脾胃虚弱兼脾胃湿热，主症候为：胃痛、嗳气泛酸，舌边齿痕苔黄腻(浊)；②脾胃湿热，主症候为：胃痛、嗳气泛酸、便血，苔黄(腻)；③脾胃虚弱兼胃络瘀阻，主症候为：胃痛、便血，舌边齿痕淡暗；④脾胃虚弱，主症候为：胃痛、便血，舌边齿痕苔白脉细；⑤脾胃气虚兼胃阴不足，主症候为：胃痛、大便干结，舌边齿痕舌红裂纹；⑥脾虚气滞，主症候为：胃痛、嗳气，舌边齿痕苔白。 3．另外可以看到，一个病证分类的结果既可单独出现一个证候要素，也有包含多个证候要素；而传统的辨证分析思维是体现在本研究的结果中的。 第二部分：通过观察宏观指标结合探测微观指标进行研究，可以得出以下结论： (1)在NSAIDs相关性胃病环氧化酶(COX-1)与中医证型相关性的实验研究中，实验组(NSAIDs 相关性胃病组)与对照组 (糜烂性胃炎组)年龄构成情况无统计学差异，即二组的年龄构成基本平衡。但实验组(NSAIDs相关性胃病组)与对照组(糜烂性胃炎组)性别构成情况则有统计学差异，即实验组男女构成比与对照组的男女构成比有显著性意义，可以认为实验组(NSAIDs相关性胃病组)的女性试验者多于对照组(糜烂性胃炎组)，这是否包含一些内在的关联，须在以后的工作中进一步扩大样本含量及严格掌握随机化原则进行更深入的研究。 (2)对28例NSAIDs相关性胃病(实验组)和20例糜烂性胃炎(对照组)进行临床流行病学调查，中医证型的分布情况表明，二组的中医证型构成差异无统计学意义 (a=0.05)，考虑与样本量未足够大有关，但可以看出实验组以脾虚湿热为主要证型，呈脾虚湿热证>脾虚证>脾胃湿热>脾胃气阴虚证的趋势；对照组以脾胃湿热为主要证型，呈脾胃湿热证>脾虚湿热证、脾虚证、脾胃气阴虚证的趋势。 (3)对28例 NSAIDs 相关性胃病(实验组)和20例糜烂性胃炎(对照组)Hp阳性率(Hp+)进行分析比较，实验组与对照组Hp+的差异无统计学意义，表明Hp的感染与NSAIDs相关性胃病的起病无明显关系。 (4)对28例NSAIDs 相关性胃病(实验组)和20例糜烂性胃炎(对照组)COX-1阳性率进行分析比较，实验组与对照组COX-1阳性(+～++)率的差异具有统计学意义，对照组(糜烂性胃炎组)COX-1阳性(+～++)的阳性率显著高于实验组(NSAIDs相关性胃病组)，可以认为NSAIDs相关性胃病环氧化酶COX-1的阳性表达受到抑制。 (5)28例NSAIDs相关性胃病中医证型分布与 COX-1 的二值非条件 Logistic 回归分析，COX-1 的阳性表达，与脾胃湿热证呈正相关，与脾虚呈负相关。可以认为COX-1的阳性表达 (+～++)，诊断为脾胃湿热证型的可能性大；相反，COX-1 的阴性表达(—～+—)，诊断为脾虚湿热或脾虚或脾胃气阴虚的可能性大。 创新与探讨： (1)本实验研究的第一部分是NSAIDs相关性胃病及其中医证型分布规律的临床流行病学研究，由于受样本含量的限制，聚类结果的集中趋势不明显，大体可以看出，NSAIDs 相关性胃病证型的分布占比例最大者为脾虚湿热(脾胃虚弱兼脾胃湿热)，其他证型分布是脾胃湿热、脾虚夹瘀、脾胃虚弱、脾胃气阴虚。为中医临床治疗NSAIDs相关性胃病提供一定的辨证施治雏形，但须进一步提高样本含量进行深入的高质量随机研究。 (2)本实验研究的第二部分是NSAIDs 相关性胃病环氧化酶(COX-1)与中医证型相关性的实验研究。对NSAIDs相关性胃病(实验组)和糜烂性胃炎(对照组)进行临床流行病学调查，二组的中医证型构成差异无统计学意义(p>0.05)，考虑与样本含量不足够大有关；但可以看出实验组以脾虚湿热为主要证型，呈脾虚湿热证>脾虚证>脾胃湿热>脾胃气阴虚证的趋势；对照组以脾胃湿热为主要证型，呈脾胃湿热证>脾虚湿热证、脾虚证、脾胃气阴虚证的趋势。 经统计学分析，实验组与对照组COX-1阳性(+～++)率的差异具有显著性意义，对照组(糜烂性胃炎组)COX-1阳性(+～++)的阳性率显著高于实验组(NSAIDs相关性胃病组)，可以引出COX-1在NSAIDs相关性胃病中受到抑制。首次从分子水平提出COX-1作为NSAIDs相关性胃病中医证型的微观辨证指标。 进一步做NSAIDs相关性胃病中医证型分布与 COX-1 的二值非条件Logistic回归分析，发现 COX-1与NSAIDs相关性胃病部分中医证型有稳定关联，并据此建立中医证型概率模型，这对估计NSAIDs相关性胃病部分中医证型可能性的大小有一定的指导意义。

目录

文摘

英文文摘

声明

引言

第一部分 文献研究

一、 NSAIDs相关性胃病国内外研究现状和发展趋势

1. 研究现状

2. NSAIDs相关性胃病

3. NSAIDs相关性胃病发病机制研究状况

4. NSAIDs相关性胃病的防治

二、 非甾体类抗炎药相关性胃病流行病学及其临床特点的研究

1. 非甾体类抗炎药相关性胃病临床流行病学特点

2. 非甾体类抗炎药相关性胃病临床特点的研究

3. 非甾体类抗炎药相关性胃病与幽门螺杆菌感染的研究

三、 非甾体类抗炎药相关性胃病中医研究现状

第二部分 NSAIDs相关性胃病环氧化酶与中医证型相关性的研究方案

一、 立项依据

1. 研究意义

2. 国内外研究现状和发展趋势评术

3. 中医研究现状

二、 研究内容、研究目标、以及拟解决的关键问题

1. 研究内容

2. 研究目标

3. 拟解决的关键问题

三、 研究方案

1. 实验方案

2. 研究方法

3. 实验设计

四、 特色与创新点

五、 研究基础

第三部分 NSAIDs相关性胃病及其中医证型分布规律的临床流行病学研究

一、 采用多时点的横断面研究设计方案

1. 合格研究对象的纳入

2. 临床病例调查表的设计

3. 横断面调查的实施与质量控制

4. 临床数据内在规律性的多维综合分析

二、 过程与结果

（一） 研究对象一般情况分析

（二） 中医辨病归属

（三） 临床病证分类规律

第四部分 NSAIDs相关性胃病环氧化酶(COX-1)与中医证型相关性的实验研究

实验方案

研究方法

实验研究

一、 材料和方法

二、 结果

三、 结论

结语

参考文献

附 录

致 谢