近红外分析技术在银蓝调脂胶囊制备过程中的应用研究

摘要

目的:
　　药品，作为一种治疗疾病的特殊商品，其质量的优劣直接关系到人体健康与生命安全。而质量控制与评价，不仅是保证药品质量进而保证药品安全有效的基础，也是药品生产与监管等方面关注的焦点问题之一。但是中药质量控制的方法、技术与评价结果受到多种因素的影响，首先，中药原料药材为天然来源，存在质量不稳定问题;其次，由于中药生产过程多依赖经验或采用离线检测方法控制中间品质量，使之滞后于生产;第三，由于中药质量标准不完善，不能有效控制与评价药品质量，而且采用常规检测方法，存在专属性不强、耗时、难度大等不足，因此难以保证中药产品批次间质量和临床疗效的稳定性。正因为中药质量控制中存在的诸多问题，严重制约了中药生产的进一步工业化及现代化的发展。
　　随着过程分析技术(Process analycial technology，PAT)的出现，特别是近红外(Near-infrared Spectroscopy，NIR)光谱分析技术的问世，为解决上述问题提供了一种有效而可靠的质量控制方法。NIR技术是一种高效快速的现代分析技术，它综合运用了计算机技术、光谱技术和化学计量学等多个学科的最新研究成果，具有分析范围广、分析速度快、同时用于定性或定量、不破坏样品、无需试剂、无环境污染、配合光导纤维可用于远程分析等独特的优势，近年来在农业、药晶、石油化工等领域得到了广泛的应用。
　　基于上述认识，本文以银蓝调脂胶囊为研究对象，将NIR光谱分析技术应用到其原料药材质量检测、提取、浓缩、回收乙醇、物料混合等生产过程及成品检测中，建立NIR光谱与质控指标之间多元校正模型，明确快速检测相应环节质控参数和质量评价指标，实现NIR分析技术对银蓝调脂胶囊的全过程快速质量控制，为保证产品质量进而保证临床安全有效提供数据支撑，也为中药质量控制现代化、标准化提供研究范例。
　　方法与结果:
　　1、原料药材:收集不同产地、不同批次的银蓝调脂胶囊的原料药材（蜂胶药材除外，因其在本工艺中属于直接粉碎入药，不需进一步加工及过程控制，故采用其他常规榆测方法对其进行质量控制），经同一条件下进行粉碎，并过80日筛。运用偏最小二乘判别分析(PLS-DA)法建立化橘红药材基源和产地的定性鉴别模型;通过偏最小二乘(PLS)法将化橘红药材中柚皮苷、水分含量，银杏叶药材中总黄酮醇苷、萜类内酯、水分含量和指纹图谱相似度，绞股蓝药材中绞股蓝总皂苷含量、水分含量与其对应药材的NIR光谱数据关联起来，并建立相应指标的定量校正模型。而模型性能、验证及评价结果显示，所建模型的预测性能及稳健性较好，对未知样品指标成分的预测准确，通过上述模型的建立可以为药厂的原料药采购和投料前检验提供技术支持。
　　2、提取过程:采用PLS1法提取NIR光谱与常规检测指标间的关联信息，建立该过程中指标成分的NIR定量校正模型，其中提取一煎柚皮苷、芦丁、固形物含量及电导率模型外部验证的预测平均相对误差(Average relative error of prediction，AREP)分别为5.88％、5.61％、4.42％和3.31％，预测平均回收率(Average recovery of prediction，ARP)分别为102.14％、98.81％、102.16％和101.64％;提取二煎四个指标模型外部验证的AREP为3.18％、5.30％、4.30％和4.45％，ARP为101.00％、100.32％、101.49％和100.98％，表明模型的预测值与参考值相关性较好。同时通过所建立模型能够实时判断提取终点，有助于该过程的在线质量监控，并保证终产品的质量均一稳定。
　　3、浓缩过程:利用NIR分析技术结合化学计量学软件建立该过程中相对密度、电导率及有效成分含量（柚皮苷、芦丁）的定量校正模型，提出了快速、全面的浓缩过程质量在线监控方法。其中柚皮苷、芦丁、相对密度及电导率模型外部验证的AREP为8.34％、8.82％、0.17％和7.28％，ARP为99.32％、104.55％、99.94％和99.06％，模型的预测值与参考值相关性较好，表明所建立模型能够及时获得浓缩液中指标成分的信息，将所建模型运用到大生产过程中可以实现对浓缩过程实时、动态在线质量监控和信息反馈。
　　4、回收乙醇过程:采用NIR分析技术建立该过程有效成分的快速测定方法。运用PLS1法建立NIR光谱数据与相对密度、电导率和有效成分含量（柚皮苷、芦丁）间的定量校正模型，并运用所建模型对未知样品进行预测。结果显示本法能够从复杂的化学体系（水-乙醇）中快速、准确、实时跟踪指标成分含量的变化，研究结果不仅有利于该过程的质量监控而且还扩大了NIR分析技术的应用范围。
　　5、物料混合过程:无需事先建立模型，采用实时扫描物料混合过程中的NIR光谱，通过计算连续扫描混合物料的NIR谱图的相似度、标准差图谱的平均吸光度、标准差图谱最高-最低峰差值可以准确判断混合的终点。此法不但可以保证物料的混合均匀度，保证药物质量的稳定性，同时可以提高设备使用率和节约能源。
　　6、成品:采用PLS法建立成品水分含量的定量校正模型，以控制成品中的水分含量。该模型的RMSECV=0.115、RMSEC=0.0807，r=0.9038;外部验证AREP为1.49％，ARP为100.03％，表明所建模型的预测准确度可以满足实际生产中成品水分含量的快速检测。同时，随机抽取成品进行NIR光谱扫描，比较其NIR光谱图属性判断产品质量稳定性，结果显示3批中试样品的质量均一稳定。
　　结论:
　　上述研究结果表明，NIR光谱分析技术可以用于银蓝调脂胶囊制备过程中关键环节的质量监控。在实际生产过程中，只需要扫描未知样品的NIR光谱图，导入所建立的模型当中，即可快速、准确得知其指标成分含量。该方法即省时，环保，且可以同时测定多通道多指标成分含量，能够对该药的生产过程进行质量控制和及时调整生产工艺参数，保证最终产品质量的均一稳定。

目录

声明

摘要

引言

1．1 课题研究背景

1．1．1 中药产品质量控制的现状及存在的问题

1．1．2 提升中药产品质量的策略

1．2 研究目的及意义

1．3 技术路线

1．4 课题来源

第一章 文献综述

1．1 NIR光谱的特点

1．1．1 NIR光谱原理

1．1．2 NIR光谱技术的特点

1．2 NIR光谱仪器

1．2．1 NIR光谱仪的基本构成

1．2．2 NIR光谱仪的主要类型

1．2．3 NIR光谱仪测样附件

1．3 NIR分析方法的建立及模型评价

1．3．1 样品的采集

1．3．2 理化指标的测定

1．3．3 NIR光谱的采集

1．3．4 模型的建立和优化

1．3．5 模型更新

1．4 NIR光谱在药物分析、中药质量控制中的应用

1．4．1 原料药的定性、定量分析

1．4．2 生产过程的在线质量监控

1．4．3 成品的质量控制

1．5 展望

1．6 银蓝调脂胶囊的研究现状

1．6．1 组方分析

第二章 NIR用于银蓝调脂胶囊原药材质量控制的研究

2．1 仪器与试药

2．1．1 硬件及软件

2．1．2 试药

2．2 方法与结果

2．2．1 NIR用于化橘红药材质量控制

2．2．2 NIR用于银杏叶药材质量控制

2．2．3 NIR用于绞股蓝药材质量控制

2．3 讨论

2．4 小结

第三章 NIR用于银蓝调脂胶囊提取过程质量控制的研究

3．1 仪器

3．2 试药

3．3 方法与结果

3．3．1 样品的制备

3．3．2 NIR光谱的采集

3．3．3 提取液样品中指标成分的测定

3．3．4 提取一煎NIR模型的建立和验证

3．3．5 提取二煎NIR模型的建立和验证

3．3．6 电导率、固形物含量与有效成分含量间的定量关系

3．3．7 提取终点的判断

3．4 讨论

3．5 小结

第四章 NIR分析技术在银蓝调脂胶囊浓缩过程中的应用

4．1 仪器

4．2 试药

4．3 方法与结果

4．3．1 样品的制备

4．3．2 NIR光谱的采集

4．3．3 指标成分的测定

4．3．4 浓缩过程NIR定量模型的建立、验证及评价

4．4 小结

第五章 NIR用于银蓝调脂胶囊回收乙醇过程质量控制研究

5．1 仪器

5．2 试药

5．3 方法与结果

5．3．1 样品的制备

5．3．2 NIR光谱的采集

5．3．3 指标成分的测定

5．3．4 回收乙醇过程NIR模型的建立和验证

5．4 小结

第六章 NIR用于银蓝调脂胶囊物料混合过程监测

6．1 仪器及试药

6．1．1 仪器及数据采集、处理软件

6．1．2 试药

6．2 方法与结果

6．2．1 银蓝调脂胶囊混料处方

6．2．2 原辅料NIR光谱的采集

6．2．3 混料过程NIR光谱的采集

6．2．4 混合均匀度的判断

6．3 小结

第七章 NIR用于银蓝调脂胶囊成品质量控制研究

7．1 仪器与试药

7．1．1 硬件及软件

7．1．2 试药

7．2 方法与结果

7．2．1 样品收集

7．2．2 NIR光谱采集

7．2．3 样品中水分含量的测定

7．2．4 成品水分含量NIR定量模型的建立和验证

7．2．5 模型的评价

7．2．6 成品NIR快速检测

7．3 小结

结语

参考文献

附录

在校期间发表论文情况

致谢