二仙汤治疗骨质疏松的系统评价及用于绝经后骨质疏松治疗的初步研究

摘要

本文分为以下几个部分进行探讨：
　　第一部分:系统评价
　　目的:对二仙汤或以二仙汤为主方加减治疗骨质疏松症(OP)的疗效及安全性进行客观的循证医学评价，为二仙汤治疗骨质疏松症的临床方案提供循证医学的证据支持。
　　方法:制订检索策略，如目标文献的纳入标准、排除标准及关键词等等，检索自各数据库建库以来到2015年12月之间所有的符合要求的文献，并对文献质量进行双重客观评价，提取质量合格的文献中的数据资料，采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件统计分析。连续变量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)为疗效分析统计量，以95％CI表示。根据可能出现异质性的因素进行亚组分析:若试验结果出现显著的异质性(P≤0.1，I2≥50％)，则使用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。
　　结果:共检索出符合检索策略的文献58篇，阅读文章标题和摘要后初部筛选出随机对照试验文献共15篇，进一步阅读全文并共同讨论后，最终纳入9篇适合进行Meta分析合并的二仙汤治疗骨质疏松症的随机对照研究。
　　二仙汤治疗骨质疏松症临床疗效的Meta分析
　　二仙汤或二仙汤联合西药组与单纯西药组对比共纳入8个研究，共633例患者。各研究结果之间具有同质性(P=0.98，I2=0％)，因此运用固定效应模型进行合并分析。结果显示:二仙汤或二仙汤联合西药组的临床总有效率要优于单纯西药组，差异有统计学意义。
　　口服二仙汤组与注射雄激素或雌激素组对比共纳入2个研究，共148例患者。各研究结果之间具有同质性(P=0.89，I2=0％)，因此应用固定效应模型进行合并分析，结果显示:口服二仙汤组的总有效率要优于注射雌雄激素组，差异有统计学意义。
　　口服二仙汤组与口服碳酸钙D3的对比共纳入2个研究，共122例患者。各研究之间具有同质性(P=0.75，I2=0％)，故而用固定效应模型进行合并分析。结果显示:口服二仙汤组的总有效率要优于口服碳酸钙D3，差异无统计学意义。
　　口服二仙汤与口服碳酸钙D3加骨化三醇组的对比共纳入2个研究，共208例患者。各研究结果之间的同质性较好(P=0.66，I2=0％)，因此选择固定效应模型进行合并分析。结果显示:口服二仙汤组的总有效率要优于口服碳酸钙D3、骨化三醇组，差异有统计学意义。
　　2.二仙汤对骨密度改善的Meta分析
　　腰椎L2-4骨密度纳入以腰椎L2-4骨密度作为反映二仙汤治疗骨质疏松疗效指标的研究共有6个，共499例患者。Meta分析结果显示，各研究结果之间具有较大异质性(P=0.01，I2=65％)，因而采用随机效应模型进行合并分析。结果显示:二仙汤组有利于骨质疏松患者腰椎L2-4骨密度的改善，差异具有统计学意义。
　　Ward's三角骨密度纳入以Ward's三角骨密度作为反映二仙汤治疗骨质疏松疗效指标的研究共有2个，共148例患者。Meta分析结果显示，各研究结果之间具有同质性(P=0.88，I2=0％)，故可采用固定效应模型进行合并分析。结果显示:二仙汤组有利于骨质疏松患者Ward's三角骨密度的改善，差异具有统计学意义。
　　股骨颈骨密度纳入以股骨颈骨密度作为反映二仙汤治疗骨质疏松疗效指标的研究共有4个，共344例患者。Meta分析结果显示，各研究结果之间具有异质性(P=0.03，I2=67％)，故而采用随机效应模型进行合并分析。分析结果显示:二仙汤有利于提升骨质疏松患者股骨颈的骨密度，差异有统计学意义。
　　股骨近端骨密度纳入以股骨近端骨密度作为反映二仙汤治疗骨质疏松疗效指标的研究共有3个，共206例患者。Meta分析结果显示，各研究结果之间具有同质性(P=0.19，I2=40％)，故可采用固定效应模型进行合并分析。结果显示:二仙汤组与西药组相比，有利于骨质疏松患者股骨近端骨密度的改善，差异具有统计学意义。
　　3.二仙汤对血清碱性磷酸酶、钙、磷影响的Meta分析
　　血清碱性磷酸酶水平纳入5个研究，共406例患者。Meta分析显示，各研究间具有较大的异质性(P＜0.0001，I2=84％)，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示:二仙汤组与西药对照组相比，治疗后血清碱性磷酸酶水平的差异无统计学意义。
　　4.不良事件
　　共有2个随机临床对照试验报告了不良事件。蒋辉等报道治疗组（35例）给予二仙汤合用碳酸钙D3、骨化三醇口服治疗，对照组（35例）给予碳酸钙D3、骨化三醇治疗，疗程为12周，结果显示两组患者治疗期间均未见明显不良反应发生。刘宇宁报道治疗组（69例）给予二仙汤合用碳酸钙D3、骨化三醇口服治疗，对照组（69例）给予碳酸钙D3、骨化三醇治疗，疗程为4周到12周，结果显示:治疗组中发生腹胀1例、便秘3例、胃部不适2例;对照组中不良事件的发生率高于治疗组，其中发生腹胀5例、便秘7例、胃部不适6例，差异有统计学意义。
　　结论:1.二仙汤治疗骨质疏松症的临床疗效显著优于常规的抗骨质疏松药物，且二仙汤对性激素缺乏引起的骨质疏松症也有较好的临床疗效，提示二仙汤可能具有一定的类似性激素药物的作用。
　　2.二仙汤在改善血清钙、磷、碱性磷酸酶水平方面和常规抗骨质疏松要无明显差异，这可能由于纳入的文献偏少，存在着较多偏倚因素的影响相关，需要进一步研究。
　　第二部分:临床研究
　　目的:通过收集临床病例，整理并统计绝经后女性性激素水平、骨代谢指标、中医证侯分型以及骨密度的相关性，初步分析绝经后骨质疏松症(PMOP)的发病相关因素及中医证型特点，并讨论骨代谢指标、性激素水平变化与中医证候之间的相关性。
　　方法:共纳入绝经后骨质疏松女性患者63例，所有患者均来源于2014年6月至2015年3月在广州军区广州总医院骨质疏松门诊就诊的门诊患者，按照研究中制订的中西医诊断标准将其分为三个偏颇证型组及一个平和证型组，并剔除其中的特异性指标。其中三个偏颇证型组分别为:肾阴虚证组、肾阳虚证组及肾阴阳俱虚证组。其中肾阴虚证组19例，肾阳虚证组18例，肾阴阳俱虚证组9例。平和证型组17例。记录入组患者的年龄、身高、体重、体重指数(BMI)、绝经年限等一般资料;并进行骨密度测量及性激素和骨代谢指标测定。采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析。
　　结果:1.共纳入63例绝经后女性患者作为本次研究的研究对象，其中经中医辩证分型为肾阴虚证者19例，肾阳虚证者18例，肾阴阳俱虚证者9例，将以上三种证型患者分别设为三个偏颇证型组。无明显症状者17例，设为平和证型组。不同中医证型患者的年龄(Age)、身高(HT)、体重(WT)、体重指数(BMI)及绝经年限(Time)等经统计学检测均无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。
　　2.PMOP患者的腰椎骨密度水平同患者的中医证型相关，具有明显证型相关症状的患者BMD水平较无明显症状患者相比显著降低(P＜0.05)，其中肾阳虚患者BMD值较肾阴虚及肾阴阳俱虚患者更低(P＜0.05)，差异均有统计学意义。此外，血清性激素水平也与PMOP的中医证型相关:其中雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)及血清睾酮(T)水平按肾阴虚、肾阴阳俱虚、肾阳虚的顺序依次下降，其中肾阳虚证患者较肾阴虚及肾阴阳俱虚证患者上述性激素水平更低(P＜0.05)，差异均有统计学意义。而血清泌乳素(PRL)及孕酮(P)水平与中医辩证分型无明显相关性(P＞0.05)。
　　3.在PMOP患者中，肾阳虚证患者血清中总Ⅰ型胶原氨基端前肽(PINP)、β-胶原降解产物(β-Cos)较平和证型组、肾阴虚组及肾阴阳俱虚组均较低，差异具有显著性(P＜0.05)。
　　结论:1.肾阳虚患者的骨质疏松程度最为严重，且骨形成率及骨吸收率均相对其他证型的POP患者偏低，提示肾阳虚型的骨质疏松症为相对低转换水平的高转换型骨质疏松症，这可能与阳虚患者素体虚弱、代谢率低下有关。
　　2.雌激素、雄激素、促卵泡生成素以及促黄体生成素为影响POP患者中医辩证分型的主要因素，而孕激素及泌乳素与中医辩证分型关系不大。肾阳虚患者的雌激素、雄激素水平较其他证型患者明显偏低，促卵泡生成素较其他证型患者明显偏高，提示肾阳虚患者卵巢功能衰退最明显。
　　第三部分:基础实验
　　目的:通过观察二仙汤中君药仙茅的主要成分仙茅苷(CCG)及雌二醇对大鼠成骨细胞的影响，从而初步探讨二仙汤可能具有的类似雌激素样的作用，以及将其应用于雌激素缺乏的骨质疏松症，即绝经后骨质疏松症(POP)中的可行性。
　　方法:用二仙汤中君药仙茅的主要生物活性成分，即仙茅苷，体外干预不同大鼠成骨细胞的培养，并与雌二醇干预做对比，观察其对UMR-106细胞及原代大鼠成骨细胞增殖及分化的影响。
　　结果:1.与空白对照组相比，雌激素及各浓度仙茅苷干预培养均能显著促进UMR-106细胞及大鼠OB细胞的增殖;其中高浓度仙茅苷干预培养的细胞增殖水平较雌激素组明显升高。
　　2.与空白对照组相比，雌激素及各浓度仙茅苷干预培养均能显著促进UMR-106细胞及大鼠OB细胞的ALP活性;其中高浓度仙茅苷干预培养的ALP活性较雌激素组明显升高。
　　结论:仙茅苷具有促进UMR-106细胞及大鼠OB细胞增殖及分化的作用，其干预结果与雌激素的干预结果类似，干预效果与剂量呈正相关;提示仙茅苷可能具有类雌激素样的作用，这种作用可能在二仙汤治疗绝经引起的骨质疏松症中发挥作用。

目录

声明

摘要

引言

第一章 文献研究

1．1 骨质疏松症的相关研究

1．1．1 西医研究

1．1．2 中医研究

1．2 绝经后骨质疏松症的特点

1．3 二仙汤的相关研究

1．3．1 二仙汤在治疗骨质疏松症中的应用

1．3．2 二仙汤在治疗女性疾病中的应用

1．4 仙茅及其主要成分仙茅苷的主要药理作用

1．5 植物样雌激素及其作用的相关研究

1．6 小结

第二章 二仙汤治疗骨质疏松症的系统评价

2．1 材料与方法

2．1．1 研究材料

2．1．2 研究方法

2．1．3 资料分析

2．2 二仙汤治疗骨质疏松症的Meta分析

2．2．1 纳入标准

2．2．2 目的

2．2．3 结果

2．2．4 讨论

第三章 不同中医证型的绝经后骨质疏松患者骨松程度与生化指标的相关性

3．1 临床资料

3．1．1 —般资料

3．1．2 诊断标准

3．1．3 病例纳入标准

3．1．4 病例捧除标准

3．2 研究方法

3．2．1 分组方法

3．2．2 观察指标

3．2．3 统计学方法

3．3 结果

3．3．1 —般情况(年龄、身高、体重、体重指数、绝经年龄)比较

3．3．2 不同中医证型PMOP患者之间性激素水平及腰椎骨密度的比较

3．3．3 不同中医证型PMOP患者之间骨代谢生化指标的比较

3．3．4 骨密度与性激素水平的相关性

2．3．5 骨代谢生化指标与性激素水平的相关性

3．4 讨论

2．4．1 不同中医证型PMOP患者之间骨密度水平差异分析

2．4．2 不同中医证型PMOP患者之间骨代谢指标差异分析

2．4．3 不同中医证型PMOP患者之间性激素水平差异分析

2．4．4 PMOP患者骨密度、性激素水平及骨代谢标志物相关性分析

2．4．5 不足之处

2．4．6 小结

第四章 CCG通过类雌激素作用对成骨细胞影响的实验研究

4．1 材料和方法

4．1．1 材料

4．1．2 方法

4．2 实验结果

4．2．1 CCG对大鼠成骨细胞增殖的影响

4．2．2 CCG对大鼠成骨细胞分化的影响

4．3 讨论

4．3．1 UMR-106细胞及大鼠OB细胞的特点

4．3．2 CCG对大鼠成骨细胞增殖及分化的影响分析

4．3．3 小结

结论

参考文献

在校期间发表论文情况

致谢