磁性纳米粒子为载体的色酮衍生物及配合物的合成和药理活性研究

摘要

恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病。人类因恶性肿瘤而引发的死亡率在所有疾病死亡率中占据第二，仅次于心血管疾病。目前肿瘤的主要治疗手段仍然为化学治疗。但目前临床使用的化疗试剂仍然有无法克服的毒性高、水溶性差、在血液中循环时间短等缺陷。为了克服这些缺陷，人们一方面在进一步寻找合成新的高效低毒的抗癌药物；另一方面使用药物载体来克服目前使用抗癌药物毒性高、水溶性差、靶向性低等缺陷。为了进一步合成出更好应用前景的抗癌药物和多功能化的药物载体。在本研究中，我们对癌细胞有很好抗癌活性但对正常细胞无毒的天然产物黄酮及其对应的衍生物作为配体合成了其金属配合物。这样使合成的药物分子既具有很好的抗癌活性，又具有很低的毒性。由于目前临床使用的药物载体普遍具有水溶性差、功能化单一、且有些具有毒性等缺陷。在本研究中我们应用多功能化的磁性纳米粒子作为药物载体，使其合成的药物载体既具有靶向运输药物的能力，同时在体内又具有实时监控能力。为此本论文工作包括以下四个部分： 1.对抗癌药物的研究现状及在本工作中作为药物载体的磁性纳米粒子的制备和应用做了概述。 2.用四氧化三铁纳米粒子和哑铃状的金.四氧化三铁纳米粒子合成了两个磁性纳米粒子的药物载体，这两个载体可以通过pH、氯离子浓度和酶来调节相应黄酮药物和顺铂药物的释放。当药物载体载上色酮后，色酮在水中溶解度由2.5μg/mL增加到633μg/mL，从而使其细胞毒活性明显增强。 3.把四氧化三铁纳米粒子引入到临床使用的小分子造影剂(Gd-DTPA)上。这样一方面增强了小分子造影剂的靶向性，另一方面使合成的造影剂纵向驰豫效率增加到44.36 mmol-1·L·s-1。由于四氧化三铁纳米粒子可以实现T2成像，所以本工作合成的造影剂是一中多功能化的造影剂。在本部分内容中，我们同时用有生物靶向性和良好生物活性的色酮类物质对Gd-DTPA的结构进行了改造，得到了两个配体及两个对应的钆的配合物。驰豫效率的测定表明，这两个配合物明显高于临床使用的Gd-DTPA小分子造影剂。这样得到了既具有检测功能又具有治疗作用的双功能的造影剂。 4.为了寻求高效低毒的抗癌药物，在本部分用具有很好抗癌活性的但低毒性的天然产物色酮为骨架合成了十一个相应的希夫碱配体和四十多个相应的配合物。同时对所合成的化合物与DNA的结合机理及抗癌活性进行了研究，结果表明所合成的化合物与DNA皆为插入作用。体外细胞毒性实验也证明这些化合物在测试浓度范围内对癌细胞均表现出一定的抑制作用。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章抗癌药物的研究进展及作为药物载体的磁性纳米粒子的合成和应用

1.1引言

1.2抗癌药物

1.2.1铂类配合物

1.2.2希夫碱金属配合物

1.2.3金属与氨基硫脲衍生物的配合物

1.2.4天然金属配合物

1.2.5 5-氟尿嘧啶衍生物的金属配合物

1.3黄酮类药物的药理活性

1.3.1抗氧化作用

1.3.2抗HIV活性

1.3.3抗炎作用

1.3.4抗肿瘤作用

1.4磁性纳米粒子

1.4.1磁性氧化铁纳米粒子的合成

1.4.2性质

1.4.3 应用

1.5选题目的

参考文献：

第二章 磁性Fe3O4纳米粒子载体药物-色酮的pH调节释放及药理活性研究

2.1引言

2.2试验部分

2.2.1试验仪器及药品

2.2.2实验步骤

2.3结果和讨论

2.3.1透射电镜(TEM)

2.3.2荧光光谱

2.3.3红外光谱

2.3.4药物体外释放实验

2.3.5稳定性实验

2.3.6色酮浓度的确定

2.3.7纳米粒子的细胞举起实验

2.3.8细胞荧光成像

2.3.9细胞毒性实验

2.4结论

参考文献：

附图

第三章 氯离子和谷胱甘肽调解的顺铂从金-四氧化三铁哑铃状载体上的释放

3.1引言

3.2试验部分

3.2.1试验仪器及药品

3.2.2实验步骤

3.3结果和讨论

3.3.1透射电镜(TEM)

3.3.2红外光谱

3.3.3金属含量的确定

3.3.4顺铂的释放实验

3.3.5药物载体的稳定性

3.3.6细胞毒性试验

3.4结论

参考文献:

附图：

第四章 基于磁性纳米粒子为基础的钆二乙三胺五乙酸造影剂的合成及驰豫性能研究

4.1引言

4.2实验部分

4.2.1原料

4.2.2实验步骤

4.3结果和讨论

4.3.1 X-射线粉末衍射(XRD)

4.3.2透射电镜(TEM)

4.3.3红外光谱

4.3.4水的弛豫时间测定

4.3.5标准样品的弛豫效率测定

4.3.6 Fe3O4-Gd-DTPA弛豫效率测定

4.4小结

参考文献

附图

第五章 二乙三胺五乙酸双缩色酮配体及钆配合物的合成，表征及弛豫性能的研究

5.1引言

5.2实验试剂与测试仪器

5.2.1实验试剂

5.2.2测试仪器

5.2.3配体H3L1的合成

5.2.4配体H3L2的合成

5.2.5金属配合物的制备

5.3实验结果与讨论

5.3.1配合物的一般性质

5.3.2配合物的红外光谱分析

5.3.3水的弛豫时间测定

5.3.4标准样品的弛豫效率测定

5.3.5样品GdL1及加DNA系列的弛豫效率测定

5.3.6样品GdL2及加DNA系列的弛豫效率测定

5.4小结

参考文献

附图

第六章6-羟基-3-甲酰基色酮希夫碱配体及配合物与DNA相互作用机理及抗癌活性的研究

6.1引言

6.2实验试剂与测试仪器

6.2.1实验试剂

6.2.2实验仪器

6.2.3实验步骤

6.3 本章小结

参考文献

第七章PMBP缩异烟肼腙镧配合物与DNA结合机理及抗癌活性研究

7.1引言

7.2实验试剂与测试仪器

7.2.1实验试剂

7.2.2实验仪器

7.2.3实验步骤

7.2.4配体及配合物与DNA结合机理的研究

7.3小结

参考文献

第八章5-羟基-3-甲酰基色酮(苯甲酰基)腙及其稀土元素配合物的合成、表征及抗癌活性的研究

8.1前言

8.2实验试剂与测试仪器

8.2.1实验试剂

8.2.2测试仪器

8.2.3 5.羟基-3-甲酰基色酮腙的合成与表征

8.2.4配体L8的稀土配合物的合成与表征

8.3结果与讨论

8.3.1配合物的组成与表征

8.3.2红外光谱

8.3.3配体及金属配合物的细胞毒素试验

8.4配体L9的稀土配合物的合成与表征

8.4.1合成

8.5结果与讨论

8.5.1配合物的组成与表征

8.5.2红外光谱

8.6配体L10的稀土配合物的合成与表征

8.6.1合成

8.7结果与讨论

8.7.1配合物的组成与表征

8.7.2红外光谱

8.8配体L11的稀土配合物的合成与表征

8.8.1合成

8.9结果与讨论

8.9.1配合物的组成与表征

8.9.2红外光谱

8.9.3配体及金属配合物的细胞毒素试验

8.10小结

参考文献

附图

第九章色酮氨基硫脲希夫碱及其金属配合物的合成、表征，与DNA的结合机理及抗癌活性研究

9.1前言

9.2实验试剂与测试仪器

9.2.1实验试剂

9.2.2测试仪器

9.2.3色酮缩氨基硫脲希夫碱配体的合成

9.3结果与讨论

9.3.1配合物的组成与表征

9.3.2红外光谱

9.3.3单晶制备

9.3.4配合物的晶体结构测定

9.3.5配合物晶体结构分析结果和讨论

9.3.6配体及配合物与DNA作用模式的研究

9.4配体L13的过度金属配合物的合成与表征

9.4.1合成

9.5结果与讨论

9.5.1配合物的组成与表征

9.5.2红外光谱

9.5.3细胞毒活性

9.6小结

参考文献

附图

总结与展望

博士期间发表论文情况

致谢