注射用清开灵（冻干）质量标准提升研究

摘要

目的：完善贵州益佰制药股份有限公司生产的注射用清开灵（冻干）的质量控制标准，最大程度的保障药品质量，为今后质量标准的重新修订提供参考依据。 方法：1.采用高效液相色谱法(HPLC)建立注射用清开灵（冻干）从原药材提取液到成品的指纹图谱，采用国家药典委员会“中药色谱指纹图谱相似度评价系统”（2012年版）确定共有峰，采用R语言mixOmics工具包中的pca函数进行主成分分析，找出各批次药材之间的差异性，并建立原药材提取液与成品间的相关性，进一步提高成品的有效性和可控性。 2.建立采用HPLC-DAD和HPLC-CAD两种方法测定注射用清开灵（冻干）中腺苷、绿原酸、栀子苷及黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸共6个指标成分的含量测定方法并进行方法学验证。 3.采用了全自动石墨炉消解仪对注射用清开灵（冻干）及其原料药材栀子、金银花、板蓝根三味药材进行消解，利用石墨炉-原子吸收分光光度计对样品中铅(Pb)和镉(Cd)的含量进行测定、利用火焰-原子吸收分光光度计对样品中铜(Cu)的含量进行测定、利用原子荧光分光光度计对样品中汞(Hg)和砷(As)的含量进行测定。采用全自动测汞仪对注射用清开灵（冻干）中的汞(Hg)的含量进行测定。并采用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)对注射用清开灵（冻干）中的Pb、Cd、As、Hg、Cu测定结果进行仪器比对。 4.按照《中国药典》2015年版四部注射剂项下要求（0102）检测，包括可见异物、中药注射剂有关物质、含氮量。 结果：1.建立了以栀子苷为参照峰的HPLC-DAD指纹图谱，标定了共有指纹峰27个。其中13个峰归属于金银花药材，2个峰归属于栀子药材，5个峰归属于板蓝根药材，指认出黄芩苷（25号峰）等11个成分。 2.采用高效液相色谱法同时测定注射用清开灵（冻干）中腺苷、绿原酸、栀子苷及黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸的含量。经方法学验证，本论文所建立的方法结果稳定、线性、精密度、重复性、回收率、专属性均良好。 3.注射用清开灵（冻干）中Pb、Cd、As、Hg、Cu的含量均符合《中国药典》2015年版四部“注射剂”项下要求。 4.按照《中国药典》2015年版四部注射剂项下要求（0102）检测，可见异物、中药注射剂有关物质以及含氮量均符合规定。 结论：暂定注射用清开灵（冻干）新的质量标准草案，该标准可较全面、有效的控制清开灵注射剂的质量。

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Abstract

前 言

第一章 注射用清开灵（冻干）指纹图谱的研究

1 仪器与材料

1.1仪器

1.2 试药

1.3统计学方法

2 实验方法

2.1优化色谱条件

2.2 注射用清开灵（冻干）供试品溶液制备条件的考察

2.3 方法学验证

2.3.1专属性实验

3 结果

3.1注射用清开灵（冻干）指纹图谱的建立

3.2 10批板蓝根药材提取液的指纹图谱及主成分分析

3.3 10批金银花药材提取液的指纹图谱及主成分分析

3.4 10批栀子药材提取液的指纹图谱及主成分分析

4讨论

第二章 HPLC-DAD测定注射用清开灵（冻干）中腺苷、绿原酸、栀子苷以及黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸的

1 实验材料

1.1仪器

1.2 试药

2 实验方法[53]

2.1 色谱条件

2.2 溶液的制备

2.3色谱条件考察

2.4 供试品溶液制备条件考察

3结果

3.1专属性试验

3.2线性关系考察

3.3 精密度试验

3.4 稳定性试验

3.5 重复性试验

3.6 加样回收率试验

3.7 样品测定

4讨论

第三章 注射用清开灵（冻干）中含氮量、有关物质、重金属及有害元素

第一节 石墨炉原子吸收分光光度法测定注射用清开灵（冻干）及栀子、金银花、板蓝根三味药材中铅(Pb)、

1 仪器与试药

1.1仪器

1.2 试药

2 实验方法

2.1 溶液的制备

2.2 测定条件及测定方法

3 结果

3.1 线性关系考察

3.2 精密度试验

3.3 重复性试验

3.4 加样回收率试验

3.5 供试品溶液测定

第二节 火焰原子吸收分光光度法测定注射用清开灵（冻干）及栀子、金银花、板蓝根三味药材中铜(Cu)的含

1 仪器与试药

1.1仪器

1.2 试药

2 实验方法

2.1 溶液的制备

2.2 测定条件及测定方法

3 结果

3.1 线性关系考察

3.2 精密度试验

3.3 重复性试验

3.4 加样回收率试验

3.5 供试品溶液测定

第三节 原子荧光分光光度法测定注射用清开灵（冻干）及栀子、金银花、板蓝根三味药材中砷(As)、汞(H

1 仪器与试药

1.1仪器

1.2 试药

2 实验方法

2.1 溶液的制备

2.2 测定条件及测定方法

3 结果

3.1 线性关系考察

3.2 精密度试验

3.3 重复性试验

3.4 加样回收率试验

3.5 供试品溶液测定

第四节 全自动测汞仪测定注射用清开灵（冻干）

1实验材料

1.1仪器

1.2 试药

2 实验方法

2.1 标准中间溶液的制备

2.2 测定条件和方法

3 结果

3.1 线性关系考察

3.2 检出限

3.3 精密度试验

3.4 重复性试验

3.5 供试品溶液测定

第五节 ICP-MS测定注射用清开灵（冻干）中Pb,Cd,As,Hg和Cu

1 实验材料

1.1仪器

1.2 试药

2 实验方法

2.1 溶液的制备

2.2 测定条件及测定方法

3 结果

3.1 线性关系考察

3.2 检出限

3.3精密度试验

3.4重复性试验

3.5 加样回收率

3.6 10批注射用清开灵（冻干） Pb、Cd、As、Hg、Cu的测定

第六节注射用清开灵（冻干）含氮量及有关物质检查

1 实验材料

1.1仪器

1.2 试药

2 实验方法

2.1 样品的消化

2.2 测定原理

3 结果

3.1 10批注射用清开灵（冻干）含氮量结果

3.2 pH值

3.3 注射剂有关物质检查[62]

4讨论

4.1 前处理对样品的影响

4.2 DMA-80 型全自动固/液体直接测汞仪与荧光法的对比分析

4.3电感耦合等离子质谱法的优势

4.4 含氮量及有关物质

结 论

参考文献

附录一：原标准

附录二：注射用清开灵（冻干）质量标准提升草案

综 述

注射用清开灵（冻干）质量控制研究进展

致 谢

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