基于Ⅰ型胶原蛋白小鼠肝纤维化MR分子探针的制备与应用初探

摘要

目的：合成Ⅰ型胶原蛋白的MR分子探针，并应于用小鼠的肝脏MR成像，以期实现肝纤维化的定性诊断。 材料与方法：使用固相法、以各种氨基酸为原料合成Ⅰ型胶原蛋白结合多肽（LRELHLNNNG，TICTP），并利用有机小分子全合成法使用前体轮环藤宁合成交联剂 DOTA ，随后制备 TICTP-DOTA 复合物，最后螯合钆离子得到多肽-DOTA-Gd 复合物 TICTP1，并使用质谱分析及 NMR 波谱分析确认化学结构。选取昆明小鼠80只，随机分为两组，实验组60只，使用四氯化碳分次腹腔注射法制作肝纤维化小鼠模型，同期每周造模后第一天随机选取两只小鼠尾静脉注射TICTP1 后进行 MR 肝脏 T1 预扫描，通过观察肝脏组织信号变化，发现造模 6周后的小鼠在注射后TICTP1明显升高，对应病理期为F3期（METAVIR标准）；对照组腹腔注射相同剂量PBS溶液。分别随机选取注射6周的实验组小鼠及对照组各10只，实验组及对照组分别随机分为两组，每组5只，分别注射TICTP1 （0.5μmol/ml，1.5ml/100g 体重）及相同浓度剂量的马根维显，行 MR 肝脏 T1 5min、 60min、120 min、180 min扫描，动态观察肝脏信号变化曲线，及肝脏组织与同层面竖脊肌的信号比值。同期取小鼠肝脏组织行病检。使用SPSS 16.0行统计学分析。 结果：1.成功合成多肽-DOTA-Gd复合物TICTP1，质谱分析结果与预期相符。2.成功构建不同病理分期的小鼠肝纤维化病理模型。3.根据预实验结果取F3期小鼠进行定性实验，可观察到注射分子探针TICTP1的实验组小鼠肝脏T1信号明显升高，F3期肝纤维化组注射分子探针TICTP1 180min后，小鼠肝脏的MR信号改变与注射马根维显组、正常对照组之间差异均有统计学意义（p<0.05），ROC曲线下面积、敏感度、特异度均为1。而对照组及注射马根维显的实验组小鼠肝脏T1信号未见明显变化（p＞0.05）。 结论：1.成功合成多肽-DOTA-Gd复合物TICTP1；2. TICTP1可作为小鼠肝纤维化特异性显像的MR分子探针。

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