基于特特拉姆酸衍生物的合成方法学研究：手性吡咯烷酮N-α碳负离子合成子的实现及其在不对称合成中的应用

摘要

在从自然界分离得到的众多的天然产物中，含3-羟基吡咯烷和特特拉姆酸结构的天然产物是为数众多、生理活性广泛的两类化合物，在医药和生化上有着广阔的应用前景。关于这两类化合物的不对称合成是当前有机合成界研究的重点之一。尽管已建立了许多方法用于合成含3-羟基吡咯烷或特特拉姆酸结构的天然产物，然而，对于多羟基生物碱，如澳洲栗精胺，最直观、最具吸引力的逆合成分析是导向2-吡咯烷酮氮α位碳负离子合成子1a的切断。 但是，相应于光学活性3-羟基-2-吡咯烷酮氮α位碳负离子合成子1a的实现及其合成应用，因难以避免的β-消除、区域选择性以及质子交换问题，一直是一个有机合成界尚未解决、具有挑战性的难题。 对于5-取代特特拉姆酸，最具灵活多用性的逆合成切断是导向光学活性的特特拉姆酸合成子1b。 但是，基于光学活性的特特拉姆酸合成子1b及其等效体的碳碳键形成方法的文献未见报道。 本论文的目的是研究手性4-羟基-2-吡咯烷酮氮α位碳负离子合成子1a及其等效体以及手性特特拉姆酸氮α位碳负离子合成子1b及其等效体，探索其在氮α位立体选择性地形成新碳-碳键的方法，以期建立基于4-羟基-2-吡咯烷酮氮α位碳负离子合成子进行4-羟基-5-取代-2-吡咯烷酮不对称合成的高区域和立体选择性的灵活多用的方法，和基于手性特特拉姆酸氮α位碳负离子合成子进行C-5取代的特特拉姆酸的不对称合成的灵活多用的方法。然后基于建立起来的两种碳碳键形成方法，研究其在吡咯烷生物碱preussin、吲哚里西啶生物碱、(+)-lactacysin及海洋天然产物melophlin M的不对称合成中的应用。取得的主要结果如下： 一、设计合成了特特拉姆酸N-α碳负离子合成子1b的等效体2。研究了2N-α位去质子化后与亲电试剂反应的区域和立体选择性，以60-89﹪的产率、单一的区域选择性和大于97﹪的非对映立体选择性得到特特拉姆酸N-α羟基化产物。因为5．烷基特特拉姆酸可经过水解和立体选择性还原得到顺式-4-羟基-5-烷基-2-吡咯烷酮，因此，2也可以作为合成子1a的合成等效体，从而成功地建立了以2作为合成子1a和1b合成等效体的N-a不对称烷基化方法。 二、设计合成了手性特特拉姆酸N-α碳负离子合成子1b的等效体3。研究了3在路易斯酸SnCl<,4>的作用下与醛及α，β-不饱和酯的反应性。与饱和醛反应可高立体选择性地在特特拉姆酸氮α位形成碳．碳键，以53﹪～85﹪的产率和大于96﹪的非对映立体选择性得到特特拉姆酸N-α羟烷基化产物。因为5-羟烷基特特拉姆酸经过水解和NaBH(OAc)<,3>立体选择性还原得到反式-4-羟基-5-羟烷基-2-吡咯烷酮，因此3可以作为合成子anti-1a的合成等效体，从而成功地建立了以3作为合成子anti-1a和1b合成等效体的N-α不对称羟烷基化方法。 三、基于合成子1a/1b的等效体2建立的不对称烷基化反应，合成了5-苄基特特拉姆酸4。4经过立体选择性还原得到(4S5S)-4-羟基-5-苄基-2-吡咯烷酮5，从而建立了基于合成子1a进行顺式-4-羟基-5-烷基-2-吡咯烷酮不对称合成的高立体选择性和灵活多用的方法，并由此完成了吡咯烷生物碱(2S,3S,5R)-preussin6的不对称合成，路线总长9步，总收率30﹪。 四、设计合成了手性特特拉姆酸N-a位碳负离子合成子1b的等效体7。从等效体7出发合成了多用途的合成砌块8，为海洋天然产物melophlin M 9的不对称合成奠定了基础。 五、基于合成子anti-1a/1b的等效体3建立的不对称羟烷基化反应，合成了多用途的手性合成砌块10,10经过立体选择性还原得到反式-4-羟基-5-羟烷基-2-吡咯烷酮11，从而建立了基于合成子anti-1a进行反式-4-羟基-5-羟烷基-2-吡咯烷酮-不对称合成的高立体选择性和灵活多用的方法，并由此合成T(1R，6s,7R，8R，BaR)-1，6，7，8-四羟基吲哚里西啶1-epi-castanospermine 12。整条路线全长10步，总收率15﹪。 六、从等效体2出发，基于合成子1a/1b建立的不对称羟烷基化反应，进行了(+)-lactacystin的不对称合成研究，构建了具有季碳手性中心的化合物13，为以后lactacystin的不对称全合成工作作了有益尝试。 七、从(S)-甲基苹果酰亚胺14出发，探索了(+)-lactacystin的第二种不对称合成路线，经六步反应以48﹪的产率得到化合物15。15进行羟醛加成以25﹪的产率和约2：2：1：1的非对映选择性得到四个非对映异构体16，该关键中间体的合成，为(+)-lactacystin新不对称合成方法作了有益探索。

目录

文摘

英文文摘

第一章 引言

第二章 基于手性特特拉姆酸的2-吡咯烷酮N-α碳负离子合成子的方法学研究

第一节 文献回顾：2-比咯烷酮N-α碳负离子合成子及其等效体

第二节 文献回顾：5-取代的特特拉姆酸(酯)的合成方法

第三节 手性4-取代-2-吡咯烷酮N-α不对称烷基化

第四节 手性4-取代-2-吡咯烷酮N-α不对称羟烷基化

第五节 本章小结

第六节 实验部分

参考文献

第三章 生物碱preussin和海洋天然产物melophlin M的不对称合成研究

第一部分(+)-Preussin的不对称合成

第一节 文献回顾

第二节 合成计划

第三节 结果与讨论

第二部分 海洋天然产物Melophllin M的不对称合成研究

第一节 文献回顾

第二节 合成策略

第三节 结果与讨论

第三部分 本章小结

第四部分 实验部分

参考文献

第四章 生物碱澳洲栗精胺的不对称合成

第一节 文献回顾

第二节 合成计划

第三节 结果与讨论

第四节 小结

第五节 实验部分

参考文献

第五章 天然产物lactacystin的不对称合成研究

第一节 文献回顾

第二节 合成策略

第三节 结果与讨论

第四节 小结

第五节 实验部分

参考文献

第六章 结论

论文发表情况：

致谢