以PPAR为靶点的糖尿病高血压药物的初步研究及碳青霉烯类抗生素中间体的合成

摘要

本论文的主要工作是化学合成药物的研发，其中包括：以PPAR为靶点的糖尿病高血压药物的初步研究；碳青霉烯类抗生素重要中间体(3S，4S，5R)-4-环丙基氧代甲基-3-(1'-羟基乙基)-2β-内酰胺的合成及其改进；抗艾滋病药物利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成及其工业化路线的改进。 1．以PPAR为靶点的糖尿病高血压药物的初步研究： 通过文献调研，设计了化合物Ⅰ，期望其能够通过激活PPAR来达到降血糖和降血压的双重功效。同时，设计了一条相对较简单的合成路线，从对苯二酚出发，经六步反应合成了此化合物，总产率10.1％。 2．(3S，4S，5R)-4-环丙基氧代甲基-3-(1’-羟基乙基)-2β-内酰胺的合成及其改进： 以L-广苏氨酸和甲基环丙基酮为起始原料，经过重氮盐溴代，环氧化，α-氢溴代，胺烷基化，酰胺化，环合，脱保护基等八步反应合成了化合物Ⅱ，柱层析纯化的总产率为19.9％，减压蒸馏，重结晶纯化的总产率为6.0％。整条路线原料易得，操作简便，产率高，较适合工业化生产的要求。确认了4-环丙基氧代甲基-N-二苯甲基-3-(1'-羟基乙基)-2β-内酰胺的绝对构型为3S，4S，5R。 通过对氮保护基的改进，利用更为简单的烯丙基作为氮的保护基，设计了另一条合成路线，以L-苏氨酸为起始原料，经过九步反应，合成了化合物V，总产率6.0％。 3.5-羟甲基噻唑的工业化研究参考已有的研究成果，验证了三条合成5-羟甲基噻唑Ⅵ的路线，分别以甲酰胺，硫脲，1，3-二氯丙烯为起始原料合成5-羟甲基噻唑。实验证明，以硫脲为起始原料合成5-羟甲基噻唑的路线产率最好，达23.8％。着重改进了此路线的后处理，利用四氢呋喃做溶剂，无需繁琐的后处理，可直接连续反应至生成噻唑-5-甲酸乙酯，随后通过减压蒸馏获得较纯净的产品；此外，优化了硼氢化钾/氯化锂还原体系，利用此优化条件还原噻唑-5-甲酸乙酯，获得了54％的产率。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略语简表

声明

第一章前 言

第一节PPAR受体及其糖尿病高血压药物的初步研究

第二节碳青霉烯类抗生素重要中间体β-内酰胺的工业化及其改进

第三节5-羟甲基噻唑的合成

参考文献

第二章PPAR受体及其糖尿病高血压药物的初步研究

第一节文献回顾

第二节设计分子

第三节合成计划

第四节结果与讨论

第五节本章小结

参考文献

第三章碳青霉烯类抗生素中间体β-内酰胺的工业化及改进

第一节文献回顾

第二节合成计划

第三节结果与讨论

第四节本章小结

参考文献

第四章5-羟甲基噻唑的合成

第一节文献回顾

第二节合成计划

第三节结果与讨论

第四节本章小结

参考文献

第五章实验部分

第一节PPAR及其相关糖尿病高血压药物的初步研究

第二节碳青霉烯类抗生素重要中间体的合成

第三节5-羟甲基噻唑的合成

参考文献

第六章结论及发表论文和申请专利情况

致谢

跋