视黄醇X受体激动剂抑制高血压致左心室肥厚的作用和机制

摘要

目的：观察视黄醇X受体(RXR)激动剂对高血压动物模型循环及心肌局部血管紧张素II(AngiotensinII,AngII)水平和左心室肥厚进展的影响。并探讨视黄醇X受体激动剂对LKB1/AMPK/mTOR/p70S6K信号通路的调控效应以及该调控在高血压致左心室肥厚中的作用。
　　方法：1、采用自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverat,SHR)作为高血压动物模型,SHR随机分为安慰剂对照组,RXRα受体激动剂Bexarotene(30mg/kg/day)干预组,RXR受体激动剂Bexarotene(100mg/kg/day)干预组,每组6只,采用WistarKyoto(WKY)大鼠作为对照。4周龄开始药物干预,16周末尾套法测定动物血压,心脏超声测定大鼠左心功能、室壁厚度等。称重法测定大鼠左室重量、左室重量指数(左室重量/体重)等。放射免疫法测定循环及心肌组织中AngII含量,westernblot法检测心肌组织中RXRα表达水平及肝脏激酶B1(LKB1)、p70S6K磷酸化水平。2、体外培养乳鼠心肌细胞,以AngII10-7mmol/L干预建立心肌细胞肥大模型,RXRα天然激动剂9-cis-RA(10-8、10-7、10-6mmol/L)干预。westernblot法检测心肌细胞中RXRα表达水平及LKB1、p70S6K磷酸化水平。
　　结果：1、(1)16周龄SHR大鼠血压(191.8±6.24mmHg)明显高于对照组(WKY)大鼠(120.5±9.96mmHg),P<0.05。Bexarotene30mg/kg/day、100mg/kg/day治疗组血压(185.6±7.27mmHg、184.7±7.35mmHg)与SHR安慰剂对照组(191.8±6.24mmHg)均无明显差别。2、SHR安慰剂组心肌肥厚各项指标左室重量、左室指数、室壁厚度等明显高于WKY组,P<0.05;Bexarotene小剂量与大剂量干预均能明显改善SHR心肌肥厚。3、SHR循环及心肌局部AngII水平明显高于WKY大鼠,Bexarotene治疗对循环及心肌组织AngII水平无影响。4、RXRα表达水平在SHR心肌组织中显著下降,Bexarotene干预可以上调RXRα的表达。SHR心肌组织中LKB1活性下降,p70S6K活性上升,Bexarotene治疗可使LKB1活性上升,同时下调p70S6K活性。5、AngII干预可使心肌细胞中LKB1活性下降,p70S6K活性上升,但对RXRα表达无影响。9-cisRA可以对抗AngII引起的LKB1、p70S6K活性改变。
　　结论：1、视黄醇X受体激动剂可以通过调节LKB1-p70S6K信号活性,抑制高血压导致的心肌肥厚。2、视黄醇X受体激动剂对LKB1-p70S6K信号活性调节作用不依赖于AngII水平的改变。3、SHR循环及心肌组织中AngII水平的升高不是造成RXR表达水平下降的原因。4、SHR心肌组织中RXR水平的下调可能是SHR产生心肌肥厚的重要机制。

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主要英文缩略词表

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英文摘要

前言

材料与方法

1 材料和仪器

1.1 主要试剂与试剂盒

1.2 主要仪器与材料

1.3 实验动物

1.4 主要试剂配方

2 方法

3 统计学分析：

结 果

1 乳鼠心肌细胞鉴定

1.1形态

1.2 鉴定

2 RXRα 激动剂Bexarotene（Bex） 对SHR血压、心肌肥厚等的影响

3 RXRα 激动剂Bexarotene（Bex）干预 对SHR血循环及心肌组织Ang II水平的影响

4 RXRα 激动剂Bexarotene（Bex）干预对SHR心肌RXRα表达的影响

5 RXRα激动剂Bexarotene（Bex）干预对SHR心肌LKB1磷酸化水平的影响

6 RXRα 激动剂Bexarotene（Bex）干预对SHR心肌p70S6K磷酸化水平的影响

7 RXRα激动剂9-cis-RA对Ang II干预后培养乳鼠心肌细胞LKB1磷酸化水平的影响

8 RXRα 激动剂9-cis-RA对Ang II干预后培养乳鼠心肌细胞P70S6K磷酸化水平的影响

9 Ang II不同时间干预对培养乳鼠心肌细胞RXRα表达水平的影响

讨 论

结 论

参考文献

致谢

综 述