环境因素、RIPK1基因3’端非翻译区单核苷酸多态性与中青年肺癌关联的流行病学研究

摘要

[目的]
　　探索中青年（60周岁以下）人群原发性肺癌的环境危险因素；探讨RIPK1等基因3’-UTR microRNA靶基因 SNPs与中青年肺癌之间关联，检验 RIPK1基因3’UTR上rs17548629阳性位点的生物学功能。
　　[方法]
　　1、采用病例-对照研究设计，共调查了肺癌病例1346例及对照1876例。对照组按病例的性别、年龄(±2岁)与病例组进行成组匹配。通过面对面问卷调查收集所有研究对象的环境危险因素暴露信息。根据年龄把研究对象分为中青年（年龄<60周岁）和老年组（年龄≥60周岁），应用单因素、多因素非条件Logistic回归模型分析中青年肺癌的环境危险因素，并与老年肺癌进行比较；综合应用随机森林、Logistic回归模型、叉生分析进行中青年肺癌危险因素间的交互作用分析。
　　2、应用分子流行病学方法，提取中青年组病例的外周血与对照的唾液样本的DNA，用生物信息学方法筛选出RIPK1、RIPK2相关炎症通路基因3’-UTR miRNAs靶基因候选SNPs，采用SNaPshot方法对SNPs进行基因分型。用非条件Logistic回归、叉生分析探讨SNPs与中青年肺癌的关联及其与环境危险因素对中青年肺癌发病的交互作用。
　　3、借助萤光素酶双报告试验，在293T和A549细胞中分别检测构建有RIPK1基因3’UTR上rs17548629不同基因型报告质粒的相对活性，初步探索该位点的生物学功能。
　　[结果]
　　1、中青年和老年肺癌共同危险因素有：通风不良、肺部炎症疾病史、BMI<18.5、吸烟、被动吸烟指数≥10人年、性格内向忧郁、居住地附近有污染企业、肺癌家族史、烹调时房屋内有油烟；共同保护因素有：BMI≥24、使用排气扇、每周食用水果3次以上。
　　2、中青年肺癌特有的危险因素：装修后房间内有刺激气味；特有的保护因素：每周食用贝类≥1次、业余锻炼（每周≥1次）。吸烟、水果摄入、装修后刺激性气味、肺部炎症疾病史可能是中青年肺癌发病比较重要的影响因素。
　　3、在汉族中青年人群中，RIPK1 rs17548629 TT基因型携带者罹患肺癌的风险是 CC+CT基因型者的1.803倍(95％CI:1.104～2.944)，患肺腺癌的风险是 CC/CT基因型者的1.769倍(95%CI:1.007～3.109)；STAT6 rs1059513 CC/CT基因型患肺腺癌的风险增加；IL1R1 rs3732133含T等位基因者（CT/TT）患小细胞肺癌的风险增加。
　　4、吸烟（吸烟包年数≤30或>30）、每周食用水果<1次、每周锻炼<3次/几乎不锻炼且携带有 RIPK1 rs17548629 TT基因型的中青年肺癌发病的风险升高；吸烟包年数>30、每周食用水果<3次、每周食用贝类食物<1次、肺部有炎症疾病史、几乎不锻炼且携带有RIPK1 rs17548629 CC/CT基因型的中青年肺癌发病的风险升高。
　　5、萤光素酶双报告试验结果显示，相对于C等位基因型，rs17548629 T等位基因型的报告基因活性降低，rs17548629 C>T变异可以增加 RIPK1和hsa-miR-1197的结合强度。
　　[结论]
　　1、中青年和老年肺癌的危险因素基本一致。装修后刺激性气味可能是中青年肺癌特有的危险因素，适量摄入贝类食物、经常锻炼可能是中青年肺癌特有的保护因素，吸烟、少食水果和贝类、肺部炎症疾病史与中青年肺癌发病明显关联。
　　2、RIPK1 rs17548629、STAT6 rs1059513、IL1R1 rs3732133基因多态性与中青年肺癌易感性有关。
　　3、rs17548629基因多态性可能会影响hsa-miR-1197与RIPK1结合程度、改变RIPK1蛋白表达量，从而影响肺癌的发生发展。

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英文缩略词表

中文摘要

英文摘要

第一部分 中青年肺癌危险因素的病例对照研究

1前言

2 研究对象与方法

3 结果

4 讨论

第二部分 RIPK1基因 3’端非翻译区SNPs与汉族中青年人群肺癌易感性分析

1 前言

2 实验材料与方法

3 结果

4 讨论

第三部分 RIPK1 3’UTR上miR-1197靶点SNP的功能研究

1 前言

2实验材料与方法

3结果

4讨论

结论

参考文献

综述:microRNA靶基因3’端非翻译区单核苷酸多态与肺癌功能研究进展

致谢