5-羟色胺转运体敲出小鼠下丘脑垂体肾上腺皮质轴特征性改变的研究

摘要

情感性精神障碍是人类精神疾病中最普通的一种，但是其病因仍然不清楚。近年来研究人员发现在人类5.羟色胺转运体基因相连接的启动子区域（5-HTTLPR）存在着长短等位基因多态性，这种多态性与个体的性格和情感性失调有关。目前，这种5-HTTLPR多态性导致的对应激敏感性增加的细胞和分子机制还不清楚。 5-羟色胺转运体缺失（SERT-/-）或者降低（SERT+/-）的小鼠被称之为5-羟色胺转运体（SERT）敲出小鼠。这类型小鼠尤其是SERT+/-小鼠与5-HTTLPR短等位基因携带者很相似。例如，SERT+/-小鼠与野生型（SERT+I+）小鼠相比显示SERT的表达降低50％；在人类淋巴细胞培养中也同样发现5-HTTLPR短等位基因与5-HTTLPR长等位基因相比表现出SERT的表达降低了50％。在行为学研究方面，SERT敲出小鼠和5-HTTLPR短等位基因携带者一样，在应激条件下更容易产生激惹和焦虑症状。因此，SERT敲出小鼠可作为5-HTTLPR多态性导致对应激敏感性增加的细胞和分子机制的研究模型。 为了弄清SERT敲出小鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）及其反馈调节的变化，我们分别对SERT+/+、SERT+/-和SERT-/-小鼠在基础和刺激条件下，从相关功能和基因表达方面，对HPA轴及其反馈调节的各个组成部分进行了系统研究。我们得到的结果是：1）与SERT+/+小鼠相比，在基础条件下，SERT+/-和SERT-/-小鼠下丘脑室旁核的促皮质激素释放激素（CRF）mRNA表达降低，但高架迷宫刺激5min后，CRF mRNA表达明显增加。2）CRF激发实验表明，SERT-/-小鼠的CRF1型受体（CRF R1）功能明显增强，垂体CRF R1蛋白明显增加，而SE RT+/-小鼠的垂体CRF R1蛋白却明显降低，功能无明显变化。3）免疫印迹测定表明，与SERT+/+小鼠相比，在基础条件下，SERT+/-和SERT-/-小鼠海马糖皮质激素受体表达升高，盐皮质激素受体表达降低，而下丘脑、垂体和肾上腺皮质的糖皮质激素受体表达亦呈明显降低。刺激明显增加下丘脑糖皮质激素受体的表达，而降低海马糖皮质激素受体的表达。外周糖皮质激素受体功能测定显示SERT-/-小鼠糖皮质激素受体功能明显降低。 综上所述，我们的结论是：SERT敲出小鼠对刺激敏感性增加，显示典型的焦虑和抑郁症状，其机制至少与HAP轴及其反馈调节失控，CRF R1和糖皮质激素受体及其功能异常有关。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：英汉缩略语名词对照

声明

前言

第一部分SERT敲出小鼠应激模型的建立

1材料

2方法和步骤

3结果

4结论

第二部分SERT敲出鼠HPA轴皮质激素受体表达和功能改变

1材料

2方法和步骤

3结果

4结论

第三部分SERT敲出鼠HPA轴CRF及CRF R1和ACTH受体改变

1材料

2方法和步骤

3结果

4结论

讨论

结论与展望

参考文献

附录:GRP-GR-S-AD和GRSiRNA-AD的构建和活性测定

文献综述:5-羟色胺敲出小鼠的分子和细胞改变的研究进展

博士期间参与发表的文章

致谢