大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效与安全性分析

摘要

目的：大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）是儿童急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL，简称急淋）联合化疗方案的重要组成部分，是庇护所治疗和全身强化治疗的重要手段，对于提高儿童急淋的长期无病生存率具有非常重要的意义。目前，HD-MTX在临床上已被广泛应用，其有效性也已得到了充分的肯定。但甲氨蝶呤个体间及个体内存在较大的药动学差异，具有治疗指数低，毒性较高的特性，其毒副反应常见，严重时可致死。本文旨在总结04方案中大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效与安全性及血浆甲氨蝶呤浓度监测的临床意义。
　　 方法：72例急性淋巴细胞白血病患儿共接受309例次HD-MTX（3g/㎡）治疗，从第42小时起监测血浆甲氨蝶呤浓度，据此调整甲酰四氢叶酸钙（calcium folinate，CF）解救的合理剂量及次数，观察化疗后毒副反应，并随访复发及死亡等情况至2009年12月。所有数据分析均由SPSS13.0完成。
　　 结果：
　　 1.42小时血浆MTX浓度为0.45±0.77（0～6.85）μmol/L，48h血浆MTX浓度为0.32±0.53（0.02～3.87）μmol/L。42h血浆MTX浓度（C42h）与48h血浆MTX浓度（C48h）呈明显相关（r=0.893 P<0.01），其回归方程为：C48h=-0.04+0.59xC42h，由此推断出当42h血浆MTX浓度<0.49μmol/L时，48h血浆MTX浓度<0.25μmol/L的可能性大；当42h血浆MTX浓度>1.76μmol/L时，48h血浆MTX浓度>1μmol/L的可能性大。82.7％的患儿48h血浆MTX浓度<0.25μmol/L，91.3％的患儿48h血浆MTX浓度<0.5μmol/L，4.3％的患儿48h血浆MTX浓度≥1μmol/L。75％的患儿CF解救次数不超过3次，83.8％的患儿无需行6次CF解救，需解救6～8次的为11.9％，1.5％的患儿需超过8次的CF解救。
　　 2.毒副反应以骨髓抑制（69.6％）、消化道症状（38.2％）、感染（24.9％）较多见，经血浆甲氨蝶呤浓度监测，患儿多治疗顺利，无严重及致死性毒副反应发生。A、B两组间骨髓抑制发生率有显著性差异，且骨髓抑制程度也有显著性差异。两组间其余毒副反应（除皮疹外）也有显著性差异。3.04方案中HD-MTX治疗儿童ALL的总体复发率为13.89％，中枢神经系统白血病的发生率为4.17％，5年无事件生存率为62.6％。
　　 结论：
　　 1.使用HD-MTX化疗，82.7％的患儿在用药48h后血浆MTX浓度降至安全范围，4.3％的患儿达中毒浓度。42h血浆MTX浓度与48h血浆MTX浓度呈明显相关，其回归方程为：C48h=-0.04+0.59×C42h，由此推断出当42h血浆MTX浓度<0.49μmol/L时，48h血浆MTX浓度<0.25μmol/L的可能性大；当42h血浆MTX浓度>1.76μmol/L时，48h血浆MTX浓度>1μmol/L的可能性大。83.8％的患儿无需行6次CF解救，而1.5％的患儿需超过8次的CF解救。根据血浆MTX浓度监测施行个体化CF解救，达到既有效杀伤肿瘤细胞，又避免致命毒副反应的目的。
　　 2.毒副反应以骨髓抑制（69.6％）、消化道症状（38.2％）、感染（24.9％）较多见，无严重及致死性毒副反应发生。毒副反应的产生与MTX排泄延迟有关。血浆MTX浓度越高，毒副反应发生的几率越高，且程度越重。经密切观察患儿病情变化，监测血浆MTX浓度，对血浆MTX浓度高的患儿及时加强CF解救并积极采取治疗措施，可预防严重及致死性毒副反应的发生，从而保证ALL患儿化疗的安全性。
　　 3.本研究通过包含HD-MTX预防髓外白血病治疗的04方案治疗儿童急淋，结果显示中枢神经系统白血病发生率4.17％，5年无事件生存率为62.6％。