紫杉烷类水溶性衍生物的制备及初步生物活性研究

摘要

目前我国抗肿瘤用药市场规模以天然药物类抗肿瘤药所占的市场份额最大，其中紫杉醇和多烯他赛是目前临床化疗药物的一线用药。因紫杉醇和多烯他赛水溶性不好，临床上紫杉醇和多烯他赛口服给药生物利用度低影响临床疗效，只能注射给药。世界上许多药物学家力图通过剂型改进和结构改造增加紫衫烷类药物的水溶性和疗效，虽然取得了一定成果，但是，最终应用于临床的很少。本课题运用前药原理，以紫杉醇和多西他赛作为研究对象，选择毒性小，水溶性好的配体，合成了8个紫衫烷类水溶性衍生物。通过核磁和质谱对这些衍生物进行了结构确证，并根据它们的溶解度和体外释放原药实验结果，选择其中水溶性和体外原药释放效果较好的化合物:2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯盐酸盐进行了初步的药动学和药效学方面的生物活性测定。
　　结果:药动学结果显示大鼠静脉注射5 mg/kg2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯盐酸盐后，在血浆中可同时检测到多烯紫杉醇衍生物2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯盐酸盐和代谢物多西他赛。多西他赛衍生物在体内呈双相消除，给药2h后消除变慢，AUCO-t为446±172 ng·h/ml，末端消除半衰期t1/2为7.45±3.40h，血浆清除率较高，为8.55±2.66 L/h/kg。代谢物血浆浓度达峰迅速，为给药后第1采样时间点(5 min)，AUC(O)-t为258±20ng·h/ml，相当于多西他赛衍生物的57.8％。药效学结果显示:体外实验中，通过CCK-8法比较药物对细胞株增值和存活的影响，流式细胞仪检测药物对细胞株周期的分析，ATP-TCA法检测肿瘤细胞的敏感性，结果说明多西他赛衍生物有抑制肿瘤作用。初步体内实验也说明多西他赛衍生物(23.74mg/kg)有比较明显的抑制肿瘤生长作用。
　　结论:本试验目的旨在合成紫杉醇和多西他赛的水溶性衍生物，并对其中水溶性较好的衍生物抑制瘤活性和毒性进行初步探索性研究，实验结果初步表明受试药2'-（2-（N，N-二乙基）氨基乙酸）多烯紫杉醇酯盐酸盐有一定抑制肿瘤活性并优于对照药，同时其毒性比对照药要低，为进一步认识紫杉醇和多西他赛衍生物，继续开发该类药物提供了一定的实验依据。

目录

声明

英汉缩略语名词对照

摘要

第一部分 研究背景

1 背景

2 紫杉醇与多西他赛（多烯紫杉醇）

第二部分 课题提出与设计

1 紫杉醇和多西他赛制剂改进进展

2 紫杉醇和多西他赛衍生物研究进展

2.1 紫杉醇衍生物研究进展

2.2 多西他赛研究进展

3 现有研究进展小结

4 目标化合物的设计

第三部分 目标化合物的合成

1 目标化合物的合成路线

2 实验所需的试剂与设备

3 目标化合物的合成

第四部分 目标化合物的结构解析

第五部分 目标化合物的溶解度和体外释放原药实验

1 目标化合物溶解度的测定

2 目标化合物在PH7.4缓冲溶液中释放出原药实验

第六部分 7号化合物：2’-(2-(N，N-二乙基)氨基乙酸)多西他赛酯盐酸盐大鼠体内药动学试验研究

1 给药方案

2 药动学结果

第七部分 7号化合物：2’-(2-(N，N-二乙基)氨基乙酸)多烯紫杉醇酯盐酸盐)抑制肿瘤活性及急性毒性初步研究

1 实验目的

2 实验内容

3 实验结果

4 实验小结

5 讨论及分析

第八部分 全文总结

第九部分 附图

参考文献

第十一部分 综述

致谢

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