抗肿瘤活性酰肼类铂配合物的合成分析及构效关系

摘要

1969年Rosenberg首先报道了铂配合物顺式二氯二氨合铂(Ⅱ) (cis- dichlorodiammineplatinum)[Cis-(Pt(NH3)2Cl2)]即顺铂(CDDP或 cisplatin)在小鼠肿瘤模型上的抗瘤活性。作为第一代铂类抗癌药， 顺铂对许多肿瘤细胞具有强烈的抑制作用，是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，同时对前列腺癌、膀胱癌等都有较好疗效。但它有以下缺点：(1)毒副作用较大，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性等；(2)水溶性小，水溶液中稳定性差；(3)使肿瘤细胞产生获得耐药性；(4)须注射用药，口服几无疗效。因此寻找高效、低毒、水溶性和稳定性高的顺铂、类铂或非铂相似配合物，研究该类药物的构效关系、合成并筛选出大量的铂配合物和非铂配合物成为目前众多科学家研究工作的重点。 通常根据以下构效关系设计新型铂配合物：(1)中性铂配合物具有较高的抗肿瘤活性；(2)空间体积小的载体配体，可提高治疗指数；(3)双齿配体代替两个单齿配体，可增强抗肿瘤活性；(4)顺式构型优于反式构型；(5)取代配位体的水解速率和药物活性的关系如下：(高毒性、高活性)NO3->H2O>Cl->Br->I->SCN->NH3>CN-(低毒性、低活性)。本论文则以开发新颖的酰肼类铂配合物为研究目标，设计了苯磺酰肼和苯甲酰肼及其衍生物的铂配合物两大类目标化合物，对其中间体和目标产物分别进行了路线设计、合成、分析和结构表征。主要内容及结论说明如下： 第一部分为酰肼类铂配合物的合成与分析。主要包括两个大类，一是苯磺酰肼及其衍生物的铂配合物的合成与分析；二是苯甲酰肼及其衍生物的铂配合物的合成与分析。在苯磺酰肼及其衍生物的铂配合物的合成中，先对中间体进行了合成和结构表征，分别以苯磺酰氯及其衍生物为起始原料直接与水合肼(NH2NH2·H2O)作用得到磺酰肼。如以芳烃或芳磺酸为起始原料，与氯磺酸在0～5℃之间搅拌发生亲电取代或将苯磺酸与SOCl2发生羟基上的卤置换反应而制得磺酰氯，再由磺酰氯与水合肼在15℃以下搅拌反应而制得苯磺酰肼及其衍生物，该中间体经初步结构确认后取一定量选择溶剂溶解后再与K2PtCl4的水溶液进行配合而得到目标产物。收率在35％左右，对其结构可通过TLC、IR、UV、NMR、MS等来进行了确认。类似地，在苯甲酰肼及其衍生物的铂配合物的设计合成中，主要也是选择系列芳香族化合物来作为起始原料，通过设计不同的合成路线得到目标产物。 第二部分为分子结构与生物活性的构效关系分析。对苯甲酰肼及其衍生物的铂配合物收集了相关的生物活性数据，并利用QSAR研究建立定量构效相关模型来预测目标化合物的生物活性。其中在第三章第一部分是对12种酰肼类铂配合物的IC50值通过3变量建立模型的相关系数：R=0.947，SD=0.180，交互检验RCV=0.872，SD=0.195；在第三章的第二部分则是对14种化合物的ID50值进行QSAR研究，所建立4变量模型的相关系数(以48h为例)：R=0.971，SD=0.396，交互检验RCV=0.936，SD=0.584，说明建立的模型对内部样本性质/活性的估计能力和对外部样本性质/活性的预测能力均较好。利用该模型对本课题所合成得到的几种物质的IC50和ID50值进行了预测并与顺铂进行了比较，说明部分酰肼类铂配合物具有与顺铂类似的生物活性或者更优的生物活性，这对药物的筛选工作和指导下一步的合成工作具有十分重要的意义。 第三部分为手性药物亚叶酸钙的拆分。亚叶酸钙为辅助治疗肿瘤药物，存在两个手性中心，经研究，其S-构型(左旋型)具有很好的药效，而R-型(右旋型)几乎完全无药效。本文主要采用了经典成盐拆分和优选结晶拆分法来制备S-型亚叶酸钙。经三步拆分得到了收率为27％，含量为99％以上(HPLC，以无水钙盐计)的左旋亚叶酸钙，比专利文献值提高了约7个百分点。同时本文还从拆分左旋后的母液中回收得到了右旋亚叶酸钙，回收率达到了90％以上，并通过进一步重结晶而使其纯度提高，可望将其消旋后进行再次拆分来得到左亚叶酸钙。该工作已申请专利。