红霉素A肟与金属离子配合物的合成、表征及其生物活性研究

摘要

抗生素和抗菌剂耐药菌迅速增多，给临床细菌性感染治疗带来很大的困难。未来几十年里，许多抗生素可能因耐药而大幅减效。加快新抗生素的研究，设计并筛选具有新化学结构的、耐受性、无残留性药物，是当今医药工作者的紧迫任务。
　　 红霉素(ethromycin)是目前临床上常用的大环内酯类抗生素(macrode antibiotic)，主要用于治疗由多种革兰氏阳性菌(Gram-positive organism)引起的呼吸道感染、性病、皮肤及软组织感染等疾病。红霉素肟(erythromycin A oxime，EMAO）是合成新型大环内酯类红霉素衍生物如克拉霉素(clarithromycin）、阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素（roxithromycin)等药物的重要中间体，是由红霉素9位羰基与羟胺缩合而成的；红霉素肟的形成使9位碳原子亲电性下降，不易受到6位羟基进攻，对酸稳定性显著提高；具有良好的抗菌活性。
　　 铜、锌、钴、镍是过渡元素，是人体中不可缺少的微量元素，是一些重要酶的活性中心，且均有良好的抑菌活性。
　　 近年来配合物的抗菌抗病毒作用也引起了人们的重视，多数抗菌药物属于配体，若与金属配合后，往往杀菌能力大大增强。EMAO分子中含有6个羟基，其中9位肟的羟基活性最高，因而选择性地对9位肟羟基进行反应而不需要保护其余的羟基。过渡元素具有能用于成键的空d轨道以及较高的电荷／半径比，使其容易与各种配体形成稳定的配位化合物。
　　 本论文首次以EMAO与过渡金属离子制得配合物，对其进行分析表征；用琼脂扩散法分别对两种G+和两种G-种做体外抗菌实验；并将配合物与β-内酰胺类抗生素联合抗菌验证是否产生拮抗作用。
　　 本文在乙醇中，EMAO与四种过渡元素的醋酸盐反应，经60℃恒温电磁搅拌，回流反应4h，最后冷却、过滤、蒸干、洗涤、真空干燥得固体粉末状配位化合物，用摩尔电导、差示热分析、红外光谱、X衍射分析、倒置生物显微镜等手段进行分析表征，所制配合物均属于摩尔比为2：1型非电解质，并且没有水分子参与配位，均为非结晶态物质。
　　 用琼脂扩散法对配合物进行体外抗菌实验表明：对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金葡萄球菌、沙门氏菌的抗菌活性强于配体及金属盐本身。配合物保留配体性质，对G+抑菌作用强于对G-。
　　 将β-内酰胺类抗生素头孢曲松钠与合成的红霉素金属配合物联合抗菌，体外试验表明确有拮抗作用，但金属配合物与头孢曲松钠的拮抗作用相对配体红霉素而言，所产生的拮抗作用较小。拮抗作用与化合物浓度有关，浓度越高拮抗作用越明显。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:缩略词

1 绪论

2 配合物的制备及表征

3 目标化合物体外抗菌活性测试

4 与头孢曲松钠联合抗菌相互作用

5 结论与后续工作建议

致 谢

参考文献

附 录